综述：内皮型一氧化氮合酶与活性氧在乳腺癌中的机制见解及治疗意义

这篇综述深入探讨了内皮型一氧化氮合酶（eNOS）与活性氧（ROS）在乳腺癌（BC）进展中的复杂互作机制，揭示了eNOS解耦联（uncoupling）导致ROS（如O2·?、H2O2、OH·）过量产生的病理过程，及其通过促进血管生成、转移和基因不稳定性驱动肿瘤发展的关键作用。文章系统分析了eNOS基因多态性（如T-786C、G894T）与BC风险的关联，并提出了靶向eNOS-ROS通路的新型治疗策略。

　　

摘要

乳腺癌（BC）是全球女性健康的主要威胁，其进展与内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和活性氧（ROS）的失衡密切相关。eNOS通过产生一氧化氮（NO）调控血管稳态，但在病理状态下，eNOS解耦联会转而生成超氧化物（O₂^·?），进而引发氧化应激。ROS家族中的H₂O₂和羟基自由基（OH·）通过损伤DNA、激活致癌信号（如VEGF、PI3K/AKT）促进肿瘤增殖和转移。此外，eNOS基因多态性（如T-786C、G894T）显著影响BC易感性。

eNOS在乳腺癌中的双重角色

eNOS编码基因NOS3位于7号染色体，其表达受雌激素调控。生理状态下，eNOS催化L-精氨酸（L-Arg）生成NO，维持血管舒张和抑制炎症。但在BC中，eNOS功能异常表现为：

1. 促肿瘤作用：NO通过激活HIF-1α/VEGF通路促进血管生成，并增强肿瘤细胞侵袭性。

2. 解耦联机制：当辅因子四氢生物蝶呤（BH4）缺乏或L-Arg被竞争性抑制时，eNOS转而产生O₂^·?，与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^?），导致线粒体功能障碍和DNA损伤。

ROS的致癌网络

ROS通过多重途径驱动BC恶化：

• O₂^·?：消耗NO并形成ONOO^?，诱导线粒体膜电位崩溃。

• H₂O₂：通过Fenton反应生成OH·，氧化组蛋白H3（Cys96）以重塑染色质，促进转移。

• OH·：直接攻击DNA碱基，产生8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）等突变标志物。

治疗靶点与展望

1. BH4补充疗法：恢复eNOS耦联状态可减少ROS产生。

2. 靶向抗氧化系统：调节超氧化物歧化酶（SOD2）或过氧化氢酶（CAT）活性以平衡氧化还原稳态。

3. 天然化合物：如黄酮类物质通过抑制NADPH氧化酶（NOX）降低ROS水平。

结语

eNOS-ROS轴是BC治疗的潜在靶标，未来需结合基因多态性筛查和个性化抗氧化干预，以突破现有治疗瓶颈。