综述：m6A修饰对免疫应答动态的调控作用

本综述系统阐述了m6A（N6-甲基腺苷）作为真核生物mRNA最常见的内修饰，通过"书写器（writers）"、"擦除器（erasers）"和"阅读器（readers）"的动态调控网络，在先天/适应性免疫应答中的核心作用。文章揭示m6A通过调控干扰素、炎症因子mRNA的翻译效率与稳定性，平衡免疫激活与耐受，为肿瘤、自身免疫病等提供潜在治疗靶点。

　　

m6A修饰对免疫系统的动态调控

m6A修饰与免疫调控基础

N⁶-甲基腺苷（m6A）是真核生物转录组中最丰富的可逆RNA修饰，其通过RRACH序列基序富集在mRNA的3'非翻译区和终止密码子附近。这种修饰由甲基转移酶复合物（如METTL3-METTL14异源二聚体）催化，被FTO和ALKBH5等去甲基化酶动态擦除，并由YTHDF1-3等阅读器蛋白解码。这种"书写-擦除-阅读"三位一体的调控模式，直接影响RNA剪接、稳定性和翻译效率，构成免疫应答的转录后调控枢纽。

免疫细胞中的m6A调控网络

在先天免疫系统中，m6A修饰通过双重机制调控炎症反应：一方面，YTHDF1促进干扰素和促炎细胞因子mRNA的翻译，加速抗感染应答；另一方面，YTHDF2介导促炎转录本的降解，防止过度激活。巨噬细胞的极化过程也受m6A调控——METTL3缺失会导致M1型巨噬细胞相关基因（如IL-6和TNF-α）表达异常。

适应性免疫方面，m6A通过调控T细胞受体信号通路影响T细胞活化。在调节性T细胞（Treg）中，METTL3介导的m6A修饰对维持免疫稳态至关重要，其缺失会导致Foxp3表达下降和自身免疫倾向。B细胞中的m6A则通过调控BCR信号通路影响抗体产生。

疾病治疗潜力

m6A异常与多种疾病密切相关：在类风湿性关节炎中，ALKBH5过表达导致促炎因子mRNA稳定性增加；肿瘤微环境中，m6A修饰通过PD-1/PD-L1通路调控T细胞耗竭。靶向m6A调控元件的小分子化合物（如FTO抑制剂）已在肿瘤免疫治疗中展现前景。

未来挑战

当前研究仍存在三大瓶颈：组织特异性调控机制不明、单细胞水平修饰图谱缺失、靶向给药技术不足。解决这些问题将推动m6A从基础研究向临床转化，为精准免疫治疗开辟新途径。