PFOA通过m6A修饰MAPK15 mRNA增强自噬促进前列腺癌进展的机制研究

为解决环境污染物全氟辛酸（PFOA）促进前列腺癌（PCa）进展的分子机制问题，徐州医科大学癌症研究所团队揭示了PFOA通过抑制FTO去甲基化酶活性，增加MAPK15 mRNA的m6A修饰水平，从而激活自噬通路驱动肿瘤恶性表型。该研究为PFAS化合物的致癌机制提供了关键分子证据，并为环境毒理学研究开辟了新视角。

　　

全氟辛酸（PFOA）作为典型的持久性有机污染物，长期存在于水体和食物链中，与肾癌、睾丸癌等多种恶性肿瘤风险显著相关。尽管流行病学证据表明PFOA暴露与前列腺癌（PCa）发病呈剂量依赖性关系，但其分子机制尚不明确。尤其值得注意的是，自噬（autophagy）在肿瘤发展中具有"双刃剑"作用，而环境污染物如何通过表观遗传调控影响自噬进程仍是未解之谜。

徐州医科大学癌症研究所的研究团队通过整合体外实验和动物模型，首次揭示了PFOA通过m⁶A（N6-甲基腺苷）依赖的基因调控网络促进PCa进展的分子机制。研究发现PFOA特异性结合m⁶A去甲基化酶FTO（fat mass and obesity-associated protein），抑制其活性导致MAPK15 mRNA的m⁶A修饰水平升高，进而通过稳定mRNA增强MAPK15蛋白表达，最终激活自噬通路驱动肿瘤细胞增殖和转移。该成果发表于《Economics》杂志，为环境污染物致癌的分子机制提供了全新认识。

研究采用CCK-8检测细胞活力、透射电镜观察自噬体形成、m⁶A斑点杂交分析全局甲基化水平、RNA pull-down验证特异性结合位点等关键技术，并结合异种移植模型进行体内验证。

3.1 PFOA暴露促进PCa细胞恶性进展

通过比较四种PFAS化合物发现，25-50μM PFOA可显著增强PCa细胞增殖、迁移和侵袭能力，且该效应不依赖雄激素受体（AR）信号通路。

3.2 MAPK15是PFOA调控的关键靶点

RNA测序鉴定MAPK15为PFOA处理后表达上调最显著的基因。Western blot证实PFOA以剂量依赖方式增加MAPK15蛋白，同时激活自噬标志物Atg5/Atg7并降低p62水平。

3.3 PFOA诱导自噬激活

mRFP-GFP-LC3报告系统显示PFOA促进自噬体成熟，透射电镜直接观察到自噬溶酶体数量增加，证实PFOA可增强自噬通量。

3.4 敲低MAPK15逆转PFOA效应

shRNA沉默MAPK15显著抑制PFOA诱导的自噬激活和恶性表型，动物实验证实MAPK15缺失可抑制肿瘤生长。

3.5 PFOA通过m⁶A甲基化调控MAPK15

分子对接显示PFOA与FTO结合能最低（ΔG=-8.1kcal/mol）。实验证实PFOA不改变FTO表达但抑制其活性，导致MAPK15 mRNA的m⁶A修饰增加和稳定性增强。

3.6 过表达FTO逆转致癌效应

FTO过表达可加速MAPK15 mRNA降解，抑制自噬激活，并在体内外模型中均能抵消PFOA的促瘤作用。

该研究创新性地揭示了环境污染物通过表观转录组调控影响肿瘤进展的分子轴：PFOA-FTO-m⁶A-MAPK15-自噬。特别值得注意的是，研究发现PFOA对FTO的抑制作用具有特异性，不影响其他m⁶A甲基转移酶（METTL3/14/16）的活性。从转化医学角度看，MAPK15作为环境暴露与肿瘤恶性表型的关键枢纽，可能成为PCa精准防治的新靶点。研究不仅为PFAS化合物的生态风险评估提供了分子标志物，也为开发基于m⁶A调控的抗肿瘤策略奠定了理论基础。