重金属暴露与表观遗传衰老加速：一项揭示死亡率风险潜在机制的人群队列研究

推荐：本研究通过分析NHANES队列807名参与者的尿液重金属水平与六种表观遗传衰老标志物（EAMs）的关联，首次系统评估了重金属混合物通过加速DNA甲基化衰老（如GrimAge2-Resid介导46.42%效应）增加全因死亡风险的机制，为环境暴露的衰老干预提供了新靶点。

　　

在环境污染日益严重的今天，重金属通过食物链在人体内蓄积已成为公共卫生领域的重要挑战。尽管已知镉（Cd）和铅（Pb）等重金属与心血管疾病、癌症风险相关，但其通过表观遗传机制影响衰老进程的具体路径仍不明确。更关键的是，现有研究多局限于单一金属分析，而现实中人类暴露于复杂金属混合物的协同效应尚未阐明。

针对这一科学空白，中南大学湘雅二医院骨科的研究团队开展了一项开创性研究。他们利用美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2002年队列的807名参与者数据，首次系统评估了11种尿液重金属与六种表观遗传衰老标志物（EAMs）的关联，并揭示了这些生物标志物在重金属-死亡率关联中的中介作用。研究成果发表在《Economics》期刊，为环境暴露的衰老干预提供了新视角。

研究采用多维度技术方法：通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）定量尿液重金属；基于Illumina EPIC BeadChip芯片检测DNA甲基化（DNAm）并计算HorvathAge、GrimAge2等表观遗传时钟；应用加权分位数和回归（WQS）评估金属混合物效应；采用中介分析量化EAMs的介导比例。所有分析均严格校正年龄、BMI、吸烟等混杂因素。

研究结果揭示三大核心发现：

1. 重金属-死亡率关联：尿液镉每IQR增加使全因死亡风险升高23%（HR=1.23），癌症死亡风险升高68%，而钡（Ba）与心血管死亡显著相关（HR=1.15）。

2. 表观遗传加速效应：金属混合物中镉对GrimAge2-Resid贡献权重达73%，其每IQR增加导致GrimAge2-Resid加速1.874年。限制性立方样条显示镉与GrimAge呈线性剂量反应关系（P_{non-linearity}<0.0001）。

3. 中介效应机制：GrimAge2-Resid解释镉-死亡率关联的46.42%，而DunedinPoAm（反映衰老速率）介导钡效应的16.10%。

讨论部分指出，该研究首次证实重金属通过表观遗传衰老通路影响死亡风险的生物学机制。相较于传统炎症标志物，GrimAge2等新一代时钟因整合了糖化血红蛋白（A1C）和C反应蛋白（CRP）等代谢-炎症标志物，能更敏感地捕捉重金属毒性路径。研究创新性在于：揭示金属混合暴露的协同效应；确立DNAm衰老作为环境暴露的新型生物标志物；为开发靶向DNA甲基转移酶（DNMTs）的重金属解毒策略提供理论依据。

值得注意的是，铊（Tl）与表观遗传衰老呈负相关这一反直觉现象，提示不同金属可能通过差异表观遗传调控影响健康结局。未来需扩大队列验证，并探索重金属诱导特定CpG位点甲基化的分子机制。这项研究为环境流行病学与表观遗传学的交叉研究树立了新范式，对制定精准预防策略具有重要指导价值。