UCHL3介导的GOPC蛋白降解：揭示微囊藻毒素LR致精子顶体发育障碍的分子机制

本研究首次阐明环境毒素微囊藻毒素-LR(MC-LR)通过双重抑制去泛素化酶UCHL3（泛素羧基末端水解酶L3），导致顶体组装关键蛋白GOPC（高尔基体相关PDZ和卷曲螺旋结构域蛋白）发生泛素-蛋白酶体降解，进而引发精子顶体发育障碍的分子机制。该发现为环境污染物致男性不育提供了新靶点。

　　

Highlight

本研究首次从分子层面揭示了环境毒素微囊藻毒素-LR(MC-LR)通过泛素依赖性途径导致精子发生障碍的机制，特别阐明了GOPC蛋白降解的关键作用。我们发现UCHL3-GOPC调控轴的破坏是MC-LR诱导男性不育的新病因通路，该通路有望成为化学物质所致生殖功能障碍的治疗靶点。

Discussion

世界卫生组织已确认环境污染物是导致精液质量下降的重要因素。大量研究通过直接或间接机制证明了各种环境污染物具有生殖毒性。蓝藻水华（特别是微囊藻增殖）日益频繁已成为全球性环境健康问题。我们的研究发现MC-LR通过双重机制抑制UCHL3功能：既直接结合UCHL3催化结构域阻碍其与GOPC互作，又下调UCHL3转录水平和蛋白稳定性。这种独特的双重抑制作用导致GOPC泛素化水平异常升高，进而通过蛋白酶体途径被降解。

Conclusions

总之，我们的研究表明长期低剂量MC-LR暴露通过多聚泛素化介导的GOPC降解破坏精子顶体形成。我们进一步揭示MC-LR通过结合酶催化口袋直接抑制UCHL3去泛素化活性，并下调其表达。这些发现为理解MC-LR致男性不育提供了机制性见解，确定了UCHL3介导的蛋白稳态是MC-LR生殖毒性的关键靶点。