克隆造血对癌症患者心血管结局的影响：基于英国生物银行的大规模队列研究

本研究针对癌症患者心血管风险增加的临床难题，通过分析英国生物银行49,149例癌症患者数据，首次系统评估了克隆造血不确定潜能(CHIP)和嵌合染色体变异(mCA)对心血管结局的协同影响。结果显示CHIP携带者心血管事件风险增加7%，全因死亡风险升高31%，且克隆大小与风险呈正相关，为癌症患者心血管风险管理提供了新型分子标志物。

　　

随着癌症诊疗技术的进步，患者生存期显著延长，但心血管疾病(CVD)已成为长期幸存者的首要死因。这种矛盾现象背后，克隆造血(CH)这一年龄相关的造血干细胞突变扩增过程逐渐引起关注。克隆造血不确定潜能(CHIP)和嵌合染色体变异(mCA)作为CH的两种主要表现形式，已被证实与普通人群的血液肿瘤风险和心血管事件密切相关。然而，在本身已存在双重疾病负担的癌症患者中，CH是否进一步加剧心血管风险，以及不同CH亚型是否存在协同效应，始终是悬而未决的关键科学问题。

为解答这一难题，蒙特利尔心脏研究所(Montreal Heart Institute)的研究团队利用英国生物银行这一超大规模生物医学数据库，对49,149例癌症患者展开深入研究。通过整合全外显子测序(WES)和基因分型数据，系统评估了CHIP和mCA的流行特征、协同模式及其对心血管结局的影响。这项开创性工作近期发表于肿瘤学顶级期刊《ESMO Open》，为癌症患者的心血管精准防控提供了重要循证依据。

研究团队采用多组学联合分析策略：首先基于UK Biobank中469,918例参与者的WES数据，通过Mutect2算法在11个CHIP相关基因(包括DNMT3A、TET2等)中检测体细胞突变；同时利用SNP芯片的BAF和LRR值识别mCA；最终建立多变量Cox比例风险模型，评估CH对心血管事件和死亡结局的影响，并计算相对超额风险(RERI)等指标量化交互作用。

研究结果揭示多个重要发现：

1. 基线特征：在49,149例癌症患者中，5.5%携带CHIP突变(DNMT3A占52.1%)，20.7%存在mCA。年龄增长、当前吸烟和化疗暴露显著增加CH发生风险，其中PPM1D和TP53突变与化疗暴露显著相关。

2. 协同模式：25.7%的CHIP携带者同时存在mCA，且Y染色体缺失(LOY)与CHIP呈负相关(OR 0.65)，而X染色体缺失(LOX)与CHIP正相关(OR 1.24)。

3. 心血管风险：CHIP使新发CVD风险增加7%(HR 1.07)，变异等位基因频率(VAF)≥10%的"扩展型"CHIP风险更高(HR 1.13)。值得注意的是，mCA单独携带者的CAD相关死亡风险显著升高36%。

4. 癌症特异性：子宫体癌患者中CHIP与CVD风险的关联最强(HR 1.41)，且LOX与CHIP共存的女性CAD死亡风险增加2.11倍。

5. 协同效应缺失：尽管CHIP+mCA携带者全因死亡风险最高(HR 1.41)，但交互作用分析显示两者无显著协同效应(RERI=0.032)。

讨论部分指出，这是首个在癌症群体中系统解析CHIP与mCA心血管风险的大型研究。不同于既往假设，两种CH形式虽独立影响不同终点(CHIP主导CVD事件，mCA关联CAD死亡)，但未表现出协同作用，提示其可能通过不同生物学通路发挥作用。特别值得注意的是，化疗可能通过选择DNA损伤修复基因(如TP53、PPM1D)突变而改变CH谱式，这为理解治疗相关心血管毒性提供了新视角。

该研究的临床意义在于：首次证实CH可作为癌症患者心血管分层的分子标志物，尤其对接受化疗的子宫体癌等特定肿瘤患者，CH检测可能有助于识别高危个体。未来研究需结合治疗时序数据和更大样本，进一步阐明不同抗癌疗法对CH进化的影响，为开发针对CH相关炎症通路的靶向干预策略奠定基础。