非TNF抑制剂类生物制剂对自身免疫性疾病患者妊娠结局的影响：范围综述与报告框架构建

为解决非肿瘤坏死因子抑制剂类生物制剂(bDMARDs)在自身免疫性疾病孕妇中的安全性证据不足问题，不列颠哥伦比亚大学药学院团队开展了系统性范围综述。研究筛选6712篇文献，纳入135项研究分析ustekinumab、vedolizumab等非TNFi bDMARDs的妊娠结局，发现其与早产、先天异常等不良结局存在显著关联，并创新性提出生殖健康结局报告框架(RHORF)以规范未来研究。该成果为临床决策提供了重要循证依据，发表于《EULAR Rheumatology Open》。

　　

在自身免疫性疾病治疗领域，生物制剂(bDMARDs)的革命性突破为患者带来了新希望，但随之而来的妊娠期用药安全问题始终悬而未决。虽然肿瘤坏死因子抑制剂(TNFis)的妊娠安全性已有系统评价，但新一代非TNF抑制剂类生物制剂(non-TNFi bDMARDs)的妊娠风险仍如"黑箱"般充满未知。这个问题尤为紧迫，因为类风湿关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)等疾病好发于育龄期女性，而疾病活动本身就会增加流产、子痫前期等风险。面对临床指南中"缺乏安全性数据"的模糊表述，患者和医生都亟需更明确的用药指导。

不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)药学院的研究团队开展了一项开创性的范围综述。研究人员系统检索了Embase、MEDLINE和CENTRAL数据库，筛选6712篇文献后最终纳入135项研究，包括38例病例报告、25例病例系列、40项横断面研究和32项分析性研究。通过构建创新的生殖健康结局报告框架(Reproductive Health Outcomes Reporting Framework)，团队对非TNFi bDMARDs的妊娠安全性证据进行了全面梳理。

研究采用的方法学创新点包括：1)基于Joanna Briggs Institute的范围综述方法学框架，制定严格的纳入标准；2)开发结构化数据提取表，系统收集药物暴露时间、剂量和妊娠结局等关键参数；3)应用PRISMA-ScR清单确保报告规范性；4)邀请患者研究伙伴参与结果解读，增强临床相关性。

研究结果揭示多个重要发现。在药物分布方面，文献聚焦于ustekinumab(36.3%)、vedolizumab(23.7%)和tocilizumab(22.2%)等常用于IBD治疗的药物，而belimumab等风湿病用药证据较少。分析性研究显示，非TNFi bDMARDs与特定不良结局存在显著关联：belimumab与先天畸形风险增加显著相关(aOR 2.63, 95%CI 1.40-4.93)；abatacept增加小于胎龄儿风险(OR 5.05, 95%CI 2.23-11.46)；而ustekinumab可能降低自然流产风险(aOR 0.44, 95%CI 0.21-0.96)。

方法学分析发现当前研究存在三个关键缺陷：样本量单位(如孕妇数、妊娠次数、新生儿数)报告混乱；药物暴露时间和持续时间记录不全；妊娠结局术语不统一。针对这些问题，研究提出的标准化报告框架将结局按发生主体和时间维度分类，包括胎儿/新生儿(宫内/产后)、胎儿-母体(妊娠期/分娩时)和母体(妊娠期/产后)结局，为未来研究提供了清晰模板。

这项研究具有多重重要意义。首先，这是首个全面评估非TNFi bDMARDs妊娠安全性的证据图谱，填补了TNFis之外的知识空白。其次，提出的标准化报告框架将显著提升未来研究的可比性和临床适用性。最重要的是，研究结果直接挑战了当前指南中"所有非TNFi bDMARDs都应孕前停用"的保守建议，为个体化治疗决策提供了循证依据。值得注意的是，虽然部分分析显示药物与不良结局的关联，但疾病活动度等混杂因素可能影响结果解读，这提示未来需要更多设计严谨的前瞻性研究。

该研究的创新性还体现在患者参与方面。通过与RA患者研究伙伴合作，团队确保了研究问题与患者关切的高度契合。正如讨论部分强调的，除传统生物医学结局外，未来研究还应纳入患者重视的疼痛、生活质量等指标，真正实现以患者为中心的妊娠期药物安全评价。随着更多高质量证据积累，这份范围综述建立的方法学框架将持续指导非TNFi bDMARDs的妊娠安全性研究，最终造福全球数百万育龄期自身免疫性疾病患者。