新型mIDH1双靶点抑制剂二溴苯乙酮类化合物的发现与构效关系优化

本研究报道了一种靶向IDH1 R132H/R132C突变体和PDK1的双重抑制剂27j的发现历程。通过系统构效关系(SAR)优化，获得对mIDH1具有亚纳摩尔级抑制活性(IC50=80.0/58.0 nM)且能显著降低2-HG水平(EC50=69.0 nM)的先导化合物，其通过抑制PDK1(IC50=0.61 μM)调控糖代谢重编程，在U87-MG细胞中展现抗肿瘤活性(GC50=1.4 μM)且对正常细胞毒性低，为开发新型抗癌药物提供了重要候选分子。

　　

Highlight亮点发现

本研究首次报道了二溴苯乙酮类化合物作为新型mIDH1/PDK1双靶点抑制剂的突破性发现。通过结构优化获得的化合物27j展现出：

• 对IDH1 R132H/R132C的亚纳摩尔级抑制活性(IC₅₀ = 80.0/58.0 nM)

• 对野生型IDH1/2几乎无作用

• 同时抑制PDK1(IC₅₀ = 0.61 μM)并剂量依赖性降低PDH磷酸化

• 在U87-MG IDH1 R132H和HT1080细胞中显著抑制2-HG生成(EC₅₀ = 69.0/121.1 nM)

• 诱导肿瘤细胞S期阻滞和凋亡，且对正常L02细胞毒性极低

Introduction研究背景

肿瘤代谢重编程是驱动恶性转化和治疗抵抗的核心机制。与正常细胞依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)不同，肿瘤细胞表现出瓦氏效应(Warburg effect)、谷氨酰胺依赖和脂质合成增强等特征。异柠檬酸脱氢酶(IDH)作为三羧酸循环(TCA cycle)限速酶，其突变体IDH1 R132H/C通过异常催化产生致癌代谢物2-HG，进而抑制α-KG依赖的双加氧酶，导致表观遗传重编程。目前临床mIDH1抑制剂存在适应症局限、获得性耐药等问题，亟需开发新型抑制剂。

Conclusion结论

本研究通过高通量筛选发现先导化合物1-1，经系统构效关系优化获得强效mIDH1/PDK1双靶点抑制剂27j，其独特的多靶点作用机制为开发抗肿瘤药物提供了新策略。