靶向肌动球蛋白复合体的新型肌动肌松剂(Actomyolytics)MPH家族：基于144种衍生物的结构-活性关系(SAR)全面分析及其治疗潜力研究

这篇开创性研究系统开发了144种靶向肌球蛋白-2(myosin-2)的blebbistatin衍生物（MPH家族），通过双维度（IC50和Emax）结构-活性关系(SAR)分析，首次全面揭示了其对7种肌球蛋白-2亚型（SkMM/CMM/SMM/NM2A-C/Dicty）的选择性抑制机制，发现多个具有治疗潜力的骨骼肌特异性抑制剂，其中MPH-220已进入II期临床试验，为开发靶向运动功能终末效应器的精准药物奠定基础。

　　

亮点

肌动肌松剂(Actomyolytics)是直接靶向肌动球蛋白复合体的分子，具有选择性调节特定肌球蛋白-2亚型的潜力，为治疗多种疾病提供了新思路。这一理念已通过近期成功的药物候选分子得到验证，如治疗肥厚型心肌病的mavacamten、aficamten、sevasemten，以及我们研发的MPH-220/MTR-601。然而现有blebbistatin衍生物仍存在治疗局限性，且高度保守的...

结论

肌动肌松剂是专门设计用于靶向肌动球蛋白复合体的分子，通过选择性调节特定肌球蛋白-2(myosin-2)亚型，展现出治疗多种疾病的广阔前景。本研究开发的MPH-220（目前处于II期临床试验阶段）等骨骼肌特异性抑制剂，以及针对其他亚型（如CMM/SMM/NM2s）的选择性化合物，为开发靶向运动功能终末效应器的下一代精准药物奠定了重要基础。这些发现不仅揭示了基于blebbistatin骨架开发亚型选择性抑制剂的可行性，更为治疗肌肉痉挛、心肌病、高血压等疾病提供了新的药物设计策略。