新型苯并噻唑-哌嗪衍生物作为多靶点抗阿尔茨海默病药物：胆碱酯酶抑制、β淀粉样蛋白解聚及抗氧化活性研究

这篇研究报道了新型苯并噻唑-哌嗪衍生物作为多靶点定向配体（MTDLs）的开发，其通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE，IC50=0.40μM）、阻断β淀粉样蛋白（Aβ1-42）聚集及清除自由基（DPPH清除率50.72%）发挥协同抗阿尔茨海默病（AD）作用。明星化合物LB05在动物模型中展现出与多奈哌齐相当的认知改善效果，为AD治疗提供了新候选分子。

　　

亮点

本研究亮点在于开发出具有三重作用机制的苯并噻唑类化合物：

1. 明星分子LB05展现强力乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制能力（IC₅₀=0.40±0.01μM），通过混合型抑制机制阻断酶活性

2. 显著抑制自发性及AChE介导的β淀粉样蛋白（Aβ_1-42）纤维形成

3. 姊妹化合物LB15表现出优异抗氧化性能（25μM浓度下DPPH清除率50.72%）

分子机制

• 等温滴定量热法证实LB05与Aβ存在中等结合力

• 平行人工膜渗透实验（PAMPA-BBB）显示该系列化合物具备穿透血脑屏障潜力

• 分子对接与动力学模拟揭示LB05通过π-π堆积和氢键稳定结合AChE催化活性位点

动物实验

在东莨菪碱诱导的痴呆模型中：

• LB05显著改善空间记忆障碍（Morris水迷宫测试）

• 海马组织氧化应激标志物水平明显降低

• 急性毒性试验显示良好安全性

结论

LB05作为首个集胆碱酯酶抑制、Aβ解聚和抗氧化三重功效于一体的苯并噻唑衍生物，其"一石三鸟"作用机制为阿尔茨海默病治疗提供了创新药物设计范式。该研究为开发能同时干预疾病多个病理环节的下一代神经保护剂奠定了坚实基础。