综述：植物源化合物作为HSF1调节剂在神经退行性疾病中的作用：特别关注阿尔茨海默病

这篇综述系统阐述了植物源化合物通过激活热休克因子1（HSF1）及其调控的热休克蛋白（HSPs）清除β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白聚集体的机制，为阿尔茨海默病（AD）治疗提供了天然药物开发新思路。重点解析了姜黄素、雷公藤红素等化合物通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬途径增强蛋白稳态的分子机制。

　　

调控与激活HSF1的分子机制

细胞应对蛋白质错误折叠压力时，HSF1作为热休克反应（HSR）的核心转录因子，通常以无活性的单体形式存在于细胞质中。研究表明，在神经退行性疾病状态下，HSF1的DNA结合能力显著下降，其活性受到HSP90等分子伴侣的负向调控。有趣的是，雷公藤红素等植物化合物能通过抑制HSP90功能，释放HSF1并促进其形成具有DNA结合能力的三聚体。

HSF1与阿尔茨海默病的病理关联

AD患者脑组织中HSF1蛋白水平异常降低，导致海马区Aβ_1-42聚积和tau蛋白过度磷酸化。实验证实，激活HSF1可上调HSP70/HSP40表达，通过以下途径发挥作用：①增强蛋白酶体降解系统清除Aβ寡聚体；②促进错误折叠蛋白通过自噬溶酶体途径分解；③抑制caspase-3介导的神经元凋亡。

植物源化合物的多重作用机制

直接激活剂：姜黄素通过诱导HSF1 Ser³²⁶位点磷酸化，使其核转位效率提升3倍；白藜芦醇则通过SIRT1依赖的脱乙酰化作用延长HSF1半衰期。

间接调节剂：

• 芹菜素通过抑制IKKβ激酶减少HSF1抑制因子的产生

• 人参皂苷Rg1通过mTOR通路增强自噬体形成

• 橙皮苷可同时降低BACE1活性和tau蛋白O-GlcNAc修饰水平

靶向Aβ/tau蛋白的天然分子

在淀粉样蛋白生成途径中，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）表现出双重抑制效应：

1. 非竞争性抑制β-分泌酶（BACE1）活性达67%

2. 与Aβ_1-42单体结合阻止纤维形成

   而紫檀芪通过激活PPARγ受体，使APP加工向非淀粉样蛋白途径偏移，显著降低Aβ₄₂/Aβ₄₀比例。

临床转化前景与挑战

现有研究证实，联合使用姜黄素（300mg/kg）和锻炼干预可使AD模型小鼠的认知测试评分改善42%。但植物化合物的血脑屏障透过率和生物利用度仍是待突破的瓶颈。未来研究应关注：

①结构优化提高HSF1激活特异性

②开发靶向递送系统

③探索多靶点协同治疗方案