靶向PDK4调控线粒体-内质网交互对话与坏死性凋亡：破解奥希替尼心脏毒性的新机制

（编辑推荐）本研究首次揭示第三代EGFR-TKI奥希替尼通过上调PDK4促进线粒体-内质网膜（MAMs）异常连接，引发Ca2+超载和坏死性凋亡（necroptosis）的关键机制。通过基因干预和药物实验证实，靶向PDK4-BAP31-FIS1轴可有效保护心肌细胞，为肿瘤治疗相关心脏毒性提供了新型干预靶点。

　　

Highlight

奥希替尼诱导心肌损伤与心脏功能障碍的机制探索

Animals and animal models

所有动物实验均经哈尔滨医科大学附属第二医院伦理委员会批准（协议编号2024GZRYS-201），严格遵循美国国立卫生研究院《实验动物护理与使用指南》。6-8周龄雄性C57BL/6小鼠在恒温（21±1°C）、12小时光暗循环条件下饲养，为建立心脏衰竭模型连续21天腹腔注射不同剂量奥希替尼（5/10/25 mg/kg）。

Osimertinib-Induced myocardial damage and Heart Dysfunction in Mice

通过超声心动图分析发现，与对照组相比，奥希替尼处理组小鼠射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）显著降低，其中25 mg/kg组出现最明显的心功能恶化。组织病理学显示心肌纤维排列紊乱伴炎性浸润，电镜观察到线粒体嵴断裂和空泡化，提示典型的心肌损伤特征。

Discussion

本研究首次阐明PDK4在奥希替尼心脏毒性中的核心作用：通过促进BAP31-FIS1介导的MAMs过度形成，导致线粒体钙超载和坏死性凋亡信号（RIP3/MLKL磷酸化）激活。该发现不仅揭示了EGFR-TKI心脏毒性的新机制，更为临床使用钠二氯乙酸盐（DCA）等PDK4抑制剂作为心脏保护策略提供了理论依据。

Conclusion

PDK4作为MAMs-Ca²⁺-坏死性凋亡轴的关键调控因子，其靶向干预有望成为平衡奥希替尼抗肿瘤疗效与心血管安全性的新突破口，为肿瘤心脏病学（cardio-oncology）领域提供重要转化医学视角。