FTO通过m6A去甲基化-SLC7A11/GSH/SIRT6表观遗传轴驱动面部浸润性脂肪瘤病（FIL）的发病机制

本文揭示了FTO（脂肪与肥胖相关蛋白）通过m6A依赖性下调SLC7A11/xCT的表达，破坏氧化还原稳态（GSH/GSSG），抑制SIRT6活性并增加H3K9ac修饰，从而促进脂肪生成基因（PPARG、CEBPA等）的表观遗传重塑，最终导致面部浸润性脂肪瘤病（FIL）的病理进程。该研究为FIL的靶向治疗提供了新策略（FTO/SLC7A11/GSH/SIRT6轴）。

Highlight

FTO通过m⁶A-SLC7A11/GSH/SIRT6表观遗传轴驱动面部浸润性脂肪瘤病（FIL）的发病机制

FTO在FIL中特异性上调并与严重表型相关

我们前期研究发现FKBP5（FK506结合蛋白51）通过PI3K-AKT信号通路上调，促进FIL脂肪干细胞（ASPCs）的脂肪生成分化（图S1A）。通过转录组测序（GEO: GSE279487）发现，FKBP5抑制剂SAFit2处理后，FTO（脂肪与肥胖相关蛋白）表达显著下调。Western blot和免疫组化证实，FIL患者脂肪组织中FTO蛋白水平较对照组升高2.3倍（P<0.01），且与脂肪浸润程度呈正相关（r=0.72）。单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，FTO在FIL-ASPCs的增殖和成脂分化簇中特异性富集。

机制解析：FTO通过m⁶A-IGF2BP1轴下调SLC7A11

MeRIP-seq（GSE291128）发现，FIL-ASPCs中SLC7A11 mRNA的m⁶A修饰水平降低43%。RIP-qPCR证实FTO直接结合SLC7A11转录本并去除其m⁶A修饰，导致IGF2BP1（胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1）对SLC7A11的稳定性调控减弱。荧光素酶报告实验显示，FTO过表达使SLC7A11启动子活性降低61%（P<0.001），而突变m⁶A位点可逆转此效应。

SLC7A11缺陷引发氧化还原-表观遗传级联反应

SLC7A11下调导致胱氨酸摄取减少，细胞内GSH/GSSG比值下降（1.8 vs 4.3，P<0.01）。ATAC-seq（GSE292439）显示，低GSH/GSSG环境抑制去乙酰化酶SIRT6活性，使H3K9ac在脂肪生成基因（PPARG、CEBPA、FABP4）启动子区富集2.1-3.5倍，染色质开放性增加，转录激活。酶活实验证实，SIRT6抑制剂OSS_128167可模拟该表观遗传重编程效应。

体内验证：靶向干预的治疗潜力

在裸鼠移植模型中，AAV8介导的SLC7A11过表达使脂肪组织体积减少58%（P<0.01）。NAC（N-乙酰半胱氨酸）灌胃或BSO（丁硫氨酸亚砜胺）处理分别通过升高或降低GSH/GSSG比值，双向调控脂肪生成（P<0.05），验证了氧化还原-表观遗传轴的关键作用。

Conclusion

本研究阐明FTO通过m⁶A依赖性抑制SLC7A11，破坏氧化还原稳态（GSH/GSSG），进而通过SIRT6-H3K9ac表观遗传重编程促进脂肪生成的分子机制，为FIL的精准治疗提供了新靶点。