肠道来源(S)-雌马酚通过Nrf2介导的AKT/ERK/NF-κB信号通路调控巨噬细胞极化缓解流感病毒性肺炎

本研究揭示了肠道菌群代谢物(S)-雌马酚（Eq）在流感肺炎中的关键保护作用。通过宏基因组和代谢组学分析，发现Eq水平与Eggerthella和Bifidobacterium菌种丰度呈正相关，其通过激活Nrf2、抑制AKT/ERK/NF-κB磷酸化通路，调控巨噬细胞极化（M1/M2表型转换），从而减轻炎症浸润。该研究为流感治疗提供了新型微生物衍生代谢物靶点。

　　

Highlight

肠道来源的(S)-雌马酚（Eq）通过Nrf2介导的AKT/ERK/NF-κB信号通路调控巨噬细胞极化，从而缓解流感病毒性肺炎。

Results

流感病毒感染导致肠道菌群结构动态变化

通过PR8滴鼻建立亚致死流感小鼠模型（图S1(a)），观察到肺部病理损伤与体重变化（图S1(b)）。宏基因组测序显示，血清Eq水平在感染初期下降，恢复期逐渐升高，与Eggerthella和Bifidobacterium菌种丰度呈正相关。抗生素处理降低Eq水平并加剧肺损伤，而口服Eq可减轻疾病严重程度。

Discussion

肠道菌群在呼吸道病毒感染中起关键作用。本研究首次详细描绘了流感期间肠道菌群与血清代谢物的动态关联，发现Eq通过激活巨噬细胞Nrf2，抑制AKT、ERK和NF-κB磷酸化，进而调控促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）释放和巨噬细胞极化（M1/M2平衡）。临床数据证实，进展期流感患者血清Eq水平降低与炎症因子水平呈负相关。

Conclusions

Eq作为Eggerthella和Bifidobacterium菌种产生的代谢物，可通过Nrf2/AKT/ERK/NF-κB通路调控巨噬细胞极化，成为缓解流感肺炎的潜在"后生元"（postbiotic）疗法。

CRediT authorship contribution statement

Yu Chen：综述撰写与基金支持；Zheying Mao：实验与初稿撰写；其他作者分别参与数据采集、软件分析等工作。

Data availability statement

测序数据公开于中国国家基因组科学数据中心（PRJCA040211）。

Ethical approval

研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准（2025-002）。

Funding

国家自然科学基金（81971919）和浙江省杰出青年基金（LR23H200002）资助。

Declaration of Competing Interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgments

感谢浙江大学医学院及杭州医学院生物安全实验室的技术支持。