综述：靶向PD-L1/PD-1免疫检查点通路在阿尔茨海默病中的治疗潜力

这篇综述系统探讨了PD-L1/PD-1免疫检查点通路在阿尔茨海默病(AD)中的调控机制与治疗前景。通过分析该通路对神经炎症、小胶质细胞功能及β淀粉样蛋白(Aβ)清除的影响，揭示了免疫检查点抑制剂(如抗PD-L1/PD-1抗体)在AD治疗中的潜在价值，为开发新型神经免疫联合疗法提供了理论依据。

　　

Abstract

阿尔茨海默病(AD)作为进行性神经退行性疾病，其特征性病理改变包括β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积、神经纤维缠结和慢性神经炎症。近年研究发现，PD-L1/PD-1免疫检查点通路在调控AD病理进程中发挥关键作用——该通路通过调节小胶质细胞活化状态，直接影响Aβ清除效率和神经炎症水平。

PD-L1/PD-1通路在AD中的生物学作用

临床前研究显示，PD-1信号通路的过度激活会抑制小胶质细胞的吞噬功能，导致Aβ沉积增加。在AD转基因小鼠模型中，阻断PD-L1/PD-1相互作用可显著增强小胶质细胞对Aβ₄₂的吞噬能力，同时降低促炎细胞因子IL-6和TNF-α的表达水平。值得注意的是，PD-L1在AD患者脑脊液中的表达水平与疾病严重程度呈正相关。

治疗策略的转化研究

现有癌症免疫治疗药物如nivolumab（抗PD-1单抗）和atezolizumab（抗PD-L1单抗）在AD动物模型中展现出神经保护作用。这些药物通过解除免疫抑制，使小胶质细胞从促炎的M1表型向神经保护的M2表型转化。但需注意过度激活免疫系统可能引发自身免疫性脑炎等不良反应，这提示需要开发脑靶向递送系统或剂量优化方案。

未来研究方向

目前正在探索的新型策略包括：

1. 开发穿透血脑屏障的双特异性抗体

2. PD-1信号调节剂与Aβ疫苗的联合疗法

3. 基于单细胞测序技术解析PD-1通路在AD不同阶段的动态变化

   这些研究将为精准免疫干预提供重要依据，推动AD治疗从单纯对症处理向病因治疗转变。