综述：天冬酰胺酶相关高氨血症

这篇综述深入探讨了急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗中天冬酰胺酶(ASNase)引发的高氨血症(AAH)机制与临床管理策略，系统分析了其病理生理学基础（涉及尿素循环障碍和谷氨酰胺酶活性）、临床表现谱（从无症状到严重脑病），并提出了基于CTCAE分级的阶梯化干预方案（包括剂量调整、苯甲酸钠和乳果糖应用），为平衡抗白血病疗效与神经毒性提供了循证依据。

　　

天冬酰胺酶在急性淋巴细胞白血病治疗中的双刃剑效应

引言

作为儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的核心药物，天冬酰胺酶通过催化天冬酰胺脱氨生成天冬氨酸和氨(NH₃)，选择性杀伤缺乏天冬酰胺合成酶的恶性淋巴细胞。然而这种不可或缺的治疗效果背后，隐藏着被称为天冬酰胺酶相关高氨血症(AAH)的代谢危机——当药物伴随的谷氨酰胺酶活性过度激活时，氨产量可能突破肝脏尿素循环的代谢极限。

典型病例警示

某10岁男性ALL患者在换用Erwinase^?（菊欧文氏菌源天冬酰胺酶）治疗期间，血氨水平飙升至300 μmol/L并出现意识障碍。脑电图显示特征性脑病波形，但影像学排除血栓形成。通过将药物剂量从20,000 IU/m²降至15,000 IU/m²、延长输注时间至2小时，并联合苯甲酸钠（250 mg/kg）和葡萄糖输注，最终实现症状缓解且维持了治疗性酶活性水平（>100 IU/L）。这个案例揭示了AAH管理的核心矛盾：如何在控制氨毒性的同时保障抗白血病效果。

药物特性与代谢风暴

不同来源的天冬酰胺酶具有显著差异：

• 大肠杆菌(E.coli)源制剂（如PEG-ASNase）半衰期长且免疫原性低

• 菊欧文氏菌源制剂（Erwinase/Rylaze^?）谷氨酰胺酶活性高达前者的5倍

这种差异直接反映在血氨水平上。药物通过双重途径产氨：直接催化天冬酰胺分解，以及通过谷氨酰胺酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸。当氨生成速率超过肝脏通过尿素循环（每循环消耗2分子NH₃和1分子CO₂）和谷氨酰胺合成酶的解毒能力时，血脑屏障对氨的自由扩散便引发神经毒性。

临床表现谱系

AAH呈现高度异质性的临床谱：

• 70%患者为无症状性高氨血症（血氨>100 μmol/L）

• 25%出现顽固性呕吐、嗜睡等神经抑制症状

• 5%可能发展为癫痫样发作或昏迷

值得注意的是，约15%被归类为"过敏样反应"的病例实际是未被识别的AAH，这种误判可能导致不必要地换用更高风险的Erwinase制剂。

阶梯化干预策略

基于CTCAE分级的管理方案逐渐形成共识：

1级（无症状）：监测为主，无需干预

2级（轻度症状）：启动10%葡萄糖输注减少蛋白分解，考虑短期蛋白限制饮食

3级（中度脑病）：加用氨清除剂苯甲酸钠（通过甘氨酸结合形成马尿酸排泄），必要时调整ASNase剂量

4级（昏迷）：需血液净化治疗

特别需要强调的是，乳果糖和利福昔明等肠道氨生成抑制剂虽然在肝性脑病中效果明确，但在AAH中的应用尚缺乏循证依据。

未来展望

AAH研究仍存在三大盲区：长期认知功能影响是否类似先天性尿素循环障碍？不同制剂的血氨阈值如何界定？基因多态性（如CPS1或OTC基因变异）是否会增加易感性？这些问题的解答将推动精准化治疗策略的发展，让天冬酰胺酶这把抗白血病利器更加安全可靠。