年龄与性别对1-45岁急性淋巴细胞白血病患者生存结局的影响：基于NOPHO ALL2008试验分层治疗的回顾性分析

本研究通过分析NOPHO ALL2008试验中1-45岁BCR::ABL1阴性B/T细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的生存数据，揭示了年龄（而非性别）是影响5年无事件生存率（EFS）的独立风险因素，18-45岁患者EFS显著降低（HR=2.70）。研究提出需针对不同年龄组调整风险分层策略及毒性管理方案，为优化ALL精准治疗提供循证依据。

　　

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，随着多药联合化疗和风险分层治疗的进步，儿童ALL的生存率已超过90%。然而，青少年和年轻成人（AYA）患者的预后仍显著劣于儿童，这可能与年龄相关的分子亚型差异、治疗毒性及药物代谢变化有关。尽管既往研究提示性别可能影响生存，但NOPHO ALL2008试验首次将患者年龄上限扩展至45岁，并基于细胞遗传学和微小残留病（MRD）进行风险分层，为探索年龄与性别对预后的影响提供了独特机会。

芬兰图尔库大学医院儿科与青少年医学科（Department of Pediatric and Adolescent Medicine, Turku University Hospital, FICAN-West, and Turku University）的Tuomas L?hteenm?ki Taalas团队联合北欧多国研究中心，对1,771例1-45岁BCR::ABL1阴性B/T-ALL患者进行回顾性分析。研究通过多变量Cox回归模型发现，年龄≥10岁（尤其是18-45岁）与EFS下降显著相关（10-17.9岁HR=1.57，18-45岁HR=2.70），而性别差异在调整风险分层后消失。该成果发表于《Haematologica》，为ALL的年龄适应性治疗策略提供了关键证据。

研究采用三项核心技术方法：1）基于NOPHO ALL2008试验的前瞻性队列设计，纳入丹麦、爱沙尼亚等7国1-45岁患者数据；2）通过多参数流式细胞术检测MRD（阈值0.1%-5%）；3）采用竞争风险模型分析复发与治疗相关死亡（DCR1）的累积发生率。

主要研究结果

1. 基线特征：T细胞表型和高危遗传学改变（如KMT2A重排）在≥10岁患者中更常见（P<0.001），且诱导结束MRD≥5%的比例随年龄递增（P<0.001）。

2. 生存分析：18-45岁患者5年累积复发风险达28.7%，显著高于<10岁组（12.2%）。标准风险组中，18-45岁患者EFS仅0.78，而<10岁组达0.93（P<0.001）。

3. 毒性谱差异：女性标准风险患者更易发生骨坏死（OR=2.1）和肝窦阻塞综合征（OR=3.4）；≥10岁患者血栓（OR=1.8）和胰腺炎（OR=2.3）风险显著升高。

4. 移植亚组：高危组接受造血干细胞移植（HSCT）的成人患者OS劣于儿童（HR=4.33），提示年龄影响移植耐受性。

结论与意义

该研究首次证实：在MRD主导的风险分层体系下，性别差异对ALL预后的影响被消除，但年龄仍是独立预后因素。尤其值得注意的是，即使标准风险成人患者（MRD<0.1%），其EFS仍显著低于儿童，提示当前MRD阈值可能需按年龄调整。此外，年龄特异性毒性谱（如成人血栓、青少年骨坏死）呼吁制定个体化支持治疗策略。这些发现为下一代ALL临床试验设计提供了重要方向：需整合年龄适应性MRD阈值、优化移植候选者选择，并开发针对高龄患者的毒性预防方案。研究同时强调了跨国协作对罕见亚组（如AYA-ALL）研究的关键作用，其建立的毒性监测模型（每3个月前瞻性登记）为后续研究提供了方法论范本。