综述：嵌合抗原受体工程细胞在胃肠道癌症免疫治疗中的应用

这篇综述系统探讨了CAR（嵌合抗原受体）工程细胞（包括CAR-T和CAR-NK）在胃肠道癌症治疗中的最新进展，重点解析了CAR结构设计优化（如多代信号域组合）、新型靶点开发（如GPC3、CD70）及克服肿瘤微环境（TME）抑制的策略（如STING激动剂联用），为实体瘤免疫治疗提供了创新视角。

　　

CAR工程细胞：攻克胃肠道癌症的免疫治疗新利器

CAR-T细胞：结构与作用机制

嵌合抗原受体（CAR）由四个核心部分组成：识别肿瘤相关抗原（TAA）的胞外域（如scFv或VHH抗体）、增强稳定性的铰链区、跨膜结构域（如CD8α或CD28），以及激活T细胞的胞内信号域（如CD3ζ和共刺激分子4-1BB）。通过基因工程改造，CAR-T细胞能绕过MHC限制性直接靶向癌细胞，但其在实体瘤中的应用受限于免疫抑制性TME和靶向毒性。

CAR-NK细胞的独特优势

与CAR-T相比，CAR-NK细胞具备天然细胞毒性，无需预致敏即可杀伤肿瘤细胞，且不易引发细胞因子释放综合征（CRS）或移植物抗宿主病（GVHD）。其机制涉及穿孔素/颗粒酶途径和死亡受体（如FasL）激活，同时可通过CAR非依赖途径（如NKG2D）识别MHC-I低表达的逃逸肿瘤。

靶点探索与临床挑战

在结直肠癌中，靶向CEA（癌胚抗原）的CAR设计需克服可溶性CEA对TME的干扰；而CD6-CAR-T细胞意外显示出对CD166的高亲和力。胃癌中，Claudin18.2和HER2成为热门靶点，但抗原异质性和脱靶毒性仍是障碍。肝细胞癌的GPC3靶点与胰腺癌的MSLN（间皮素）靶点研究显示，双特异性CAR（如GPC3-EGFRvIII）可显著提升疗效。

突破TME抑制的创新策略

代谢重编程（如抑制腺苷通路）和双靶向CAR（如CD19/CD22串联设计）可减少抗原逃逸。微环境调控方面，IL-15修饰的CAR-NK细胞能增强持久性，而STING激动剂可逆转免疫抑制。此外，新兴的CAR-巨噬细胞（CAR-M）通过促进抗原提呈和“冷肿瘤”转化，展现出协同潜力。

未来展望

人工智能（如AlphaFold）加速了CAR结构预测，而通用型CAR-NK的“现货型”特性推动临床转化。联合表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）或局部给药（如腹腔灌注）可能进一步优化疗效。尽管挑战犹存，CAR工程细胞无疑为胃肠道癌症治疗开辟了革命性路径。