炎症因子与腹主动脉钙化的遗传关联：基于全基因组关联研究的机制探索与靶点发现

本研究通过孟德尔随机化(MR)分析揭示了FLT3LG、TNFRSF9（正向）与CX3CL1、KITLG（负向）与腹主动脉钙化(AAC)的因果关联，结合蛋白质互作网络和通路富集分析（MAPK/PI3K-AKT/Ras通路），首次提出KITLG和TNFRSF9可作为AAC潜在药物靶点，并通过血管平滑肌细胞(VSMCs)钙化模型验证关键因子表达，为心血管钙化防治提供新思路。

　　

亮点聚焦

研究设计与伦理

如图1所示，本研究利用公开的全基因组关联研究(GWAS)数据（涉及14,824例欧洲人群的91种循环炎症因子数据，以及英国生物银行38,264例欧洲人群的腹主动脉钙化数据），所有原始研究均通过伦理委员会审批。

炎症因子工具变量筛选

从14,824名欧洲裔受试者的大规模蛋白质数量性状位点(pQTL)研究中提取91种循环炎症因子的遗传数据。通过严格筛选标准，最终确定64个pQTLs作为初始双样本MR分析(TSMR)的工具变量(IVs)，关键因子的顺式pQTLs被用于药物靶向MR分析(DTMR)。所有IVs的F统计量均>10，确保工具变量强度可靠。

讨论

通过MR分析首次发现：血浆FLT3LG和TNFRSF9水平与AAC风险呈正相关，而CX3CL1和KITLG呈负相关。DTMR分析进一步表明KITLG和TNFRSF9是AAC的潜在治疗靶点。值得注意的是，除FLT3LG外，其他因子在表型全关联研究(PheWAS)中均未显示显著关联。人类VSMCs钙化模型的实验验证证实：FLT3LG和TNFRSF9 mRNA在钙化条件下显著上调，与MR结果高度一致。通路分析显示这些因子主要富集于MAPK、PI3K-AKT和Ras等炎症相关通路。

结论

遗传证据首次将FLT3LG、CX3CL1、KITLG和TNFRSF9与AAC风险关联，其中KITLG和TNFRSF9展现出药物开发潜力。实验验证成功再现了生物信息学预测结果，为炎症因子参与AAC发病机制提供了分子层面证据。未来需更大规模GWAS、基础研究和临床试验进一步验证这些发现。

作者贡献声明

Changxi Li：研究设计、数据分析、论文撰写与修改；Xuemin Xian：实验验证、结果可视化；Xin Zhao：生物信息学分析；团队其他成员共同参与数据解读与论文修订。

伦理声明

本研究仅使用已公开的GWAS汇总数据，所有原始研究均已通过伦理审查并获得参与者知情同意，无需额外伦理审批。

基金支持

国家自然科学基金项目(82000460)资助。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

致谢

感谢所有提供GWAS数据的研究团队和参与者。