综述：从细胞周期调控到癌症治疗——探索CDK1和CDK2在肿瘤发生中的作用

（推荐语）本综述系统阐述了细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族核心成员CDK1和CDK2在肿瘤发生中的分子机制，揭示其通过调控G2/M期（CDK1-CENPV/PVT1/TFCP2L1互作）和G1/S期（CDK2-TBK1/PRDX2通路）转换影响染色体分离和DNA合成，论证了靶向CDK1/2在癌症治疗中的转化医学价值。

　　

Abstract

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）作为丝氨酸/苏氨酸激酶家族的重要成员，通过精密调控细胞周期进程参与生命活动的核心环节。研究表明，CDK1在G2/M期转换过程中与着丝粒蛋白CENPF、长链非编码RNA PVT1以及转录因子TFCP2L1形成功能复合体，这种互作网络不仅影响纺锤体组装检查点，更通过异常染色体分离驱动肿瘤细胞增殖。

CDK2的多维度调控机制

CDK2在G1/S期检查点的调控中展现出独特的分子特性：除经典互作伴侣过氧化物酶PRDX2和转录因子C/EBPα外，新发现的TANK结合激酶TBK1结合能力揭示了CDK2通过NF-κB通路调控DNA复制起始的新范式。值得注意的是，microRNA-34a和lncRNA-CCAT2等非编码RNA通过形成反馈调节环，动态影响CDK2的磷酸化状态和亚细胞定位。

肿瘤治疗的双刃剑

CDK1/2的失调在乳腺癌三阴性亚型和结直肠癌MSI-H亚型中呈现显著差异表达特征。临床前研究显示，选择性CDK1抑制剂RO-3306可诱导p53突变型肿瘤细胞发生有丝分裂灾难，而CDK2抑制剂CVT-313则通过破坏RB-E2F通路引发复制应激。单细胞测序数据进一步揭示，肿瘤微环境中CDK1^high/CDK2^low表型与免疫检查点抑制剂耐药性存在显著相关性。

转化医学展望

基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术证实，CDK1/2双敲除可协同增强PARP抑制剂在BRCA1突变模型中的合成致死效应。目前进入III期临床试验的CDK2变构抑制剂BLU-667，在循环肿瘤DNA动态监测中显示出克服传统ATP竞争抑制剂耐药性的潜力。通过整合类器官药敏测试和人工智能预测模型，CDK靶向治疗正迈向精准医疗新时代。