新型3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-1(2H)-酮衍生物作为细胞焦亡(Pyroptosis)与炎症抑制剂的合成与评价

本研究针对炎症失调相关疾病治疗难题，通过多组分反应高效合成22个新型杂环化合物，发现化合物6e能显著抑制NLRP3炎症小体驱动的细胞焦亡和LPS诱导的NO释放(IC50=8.55±0.32 μM)，并下调IL-6基因表达，为开发新型抗炎药物提供了先导化合物。

　　

当机体遭遇病原微生物感染或组织损伤时，炎症反应如同双刃剑——适度的炎症能维护组织稳态，但失控的炎症则会引发代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病等重大疾病。科研人员巧妙运用多组分反应这把"分子乐高"的合成利器，成功构建了20个3,4-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-1(2H)-酮衍生物和2个6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮类似物。

通过活性筛选，化合物6e和6r脱颖而出，展现出抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡(Pyroptosis)的潜力。分子对接实验揭示了这些化合物与NLRP3蛋白可能的"分子握手"方式。更令人振奋的是，在LPS诱导的炎症模型中，6e表现出卓越的抗炎本领：不仅能将NO的释放量控制在8.55±0.32 μM的半数抑制浓度(IC₅₀)，还能显著压制促炎因子IL-6的基因转录。

这项研究为抗炎药物研发开辟了新赛道——那个融合了二氢吡嗪和吲唑骨架的化合物6e，俨然成为对抗细胞焦亡和炎症风暴的"分子盾牌"，为治疗炎症相关疾病提供了极具价值的化学蓝图。