新型α5-GABAA受体抑制剂SR-419的合成与评价：外周神经痛治疗领域的突破性进展

【编辑推荐】针对外周神经病理性疼痛(PNP)现有疗法疗效有限且伴随中枢副作用的问题，研究人员开发了新型GABRA5抑制剂SR-419。通过分子对接(MD)模拟和动物实验证实，该化合物能选择性作用于外周α5-GABAA受体，在PHN和SNI模型中产生剂量依赖性镇痛效果，且不穿透血脑屏障，为PNP治疗提供了靶向性强、安全性高的新策略。

　　

这项研究开创性地开发了靶向α5-γ-氨基丁酸A型受体(α5-GABA_A)的新型抑制剂SR-419。科研团队通过优化合成路线获得目标化合物，核磁共振(NMR)表征显示其结构明确。计算机模拟揭示SR-419能稳定结合GABRA5的变构位点，体外实验证实其对α5亚型具有高度选择性。

借助细胞热位移分析技术(CETSA)，研究者首次直观捕捉到SR-419与细胞内GABRA5的直接相互作用。在疱疹后神经痛(PHN)和保留性神经损伤(SNI)两种经典动物模型中，该化合物展现出剂量依赖性的镇痛效果，且不会穿越血脑屏障引发中枢镇静作用。当使用选择性激动剂QH-II-66进行干预时，SR-419的镇痛作用被完全阻断，确证了其作用靶点的特异性。

毒理学评估显示，无论是急性给药还是长期用药，SR-419均表现出良好的安全性特征。这项研究不仅为外周神经病理性疼痛提供了精准治疗新选择，更重要的是开辟了通过外周GABA能系统调控疼痛的新途径，避免了传统GABA类药物常见的中枢神经系统副作用。