脂质组与结肠癌的因果关联：炎症蛋白TNF相关凋亡诱导配体的中介作用研究

本研究通过孟德尔随机化(MR)分析揭示了7种脂质分子与结肠癌的潜在因果关系，发现磷脂酰胆碱(18:0_22:5)等脂质通过调控TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)水平介导癌症发生。研究创新性地采用BWMR和MR-RAPS方法验证结果，为结肠癌的脂代谢干预提供了新靶点。

　　

结肠癌作为全球高发的恶性肿瘤，其发生发展与脂质代谢异常和慢性炎症的关联始终是研究热点。现有证据显示癌细胞增殖需要大量磷脂(Phospholipids)、胆固醇等膜结构成分，但脂质组(Lipidome)变化究竟是癌症的因还是果仍存争议。更关键的是，炎症微环境作为"肿瘤第七大特征"，可能成为连接脂代谢紊乱与癌变的桥梁，这一假说亟需系统验证。

浙江省自然科学基金资助的研究团队在《Discover Oncology》发表的最新研究，通过创新性的遗传学分析方法，首次揭示了特定脂质分子通过调控炎症蛋白影响结肠癌发生的精确机制。研究人员整合了芬兰GeneRISK队列(7,174人)的脂质组数据和英国生物银行(UK Biobank)45万人的结肠癌基因组数据，采用两样本孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)框架，结合贝叶斯加权MR(BWMR)和MR-RAPS等前沿方法，有效规避了传统观察性研究的混杂偏倚。

关键技术方法包括：1)基于GWAS阈值(P<5×10^-8)筛选工具变量(IVs)；2)采用逆方差加权(IVW)为主的多模型验证；3)两步MR中介分析量化TRAIL的介导效应；4)通过Cochran Q检验和MR-Egger截距评估异质性和多效性。

主要研究结果

3.1 脂质组与结肠癌的关联

研究发现7种脂质与结肠癌存在显著因果关系：

• 保护性因素：磷脂酰胆碱(O-16:1_18:0)(OR=0.771)和磷脂酰乙醇胺(O-16:1_22:5)(OR=0.788)等3种磷脂显著降低风险

• 风险因素：固醇酯(27:1/18:3)(OR=1.278)和甘油三酯(Triacylglycerol, TAG)(46:1)(OR=1.272)等4种脂质促进发病

  

3.2 炎症蛋白筛选

在91种炎症蛋白中锁定TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)为关键介质，其水平升高可使结肠癌风险降低14.5%(OR=0.855, P=0.029)。

3.3 炎症蛋白的中介作用

两步MR分析显示：

• 磷脂酰胆碱(18:0_22:5)通过抑制TRAIL产生(β=-0.095)间接促进癌症，介导比例5%

• 磷脂酰乙醇胺(O-16:1_22:5)则通过提升TRAIL(β=0.086)发挥保护作用，介导比例7%

  

结论与意义

该研究首次建立脂质组-炎症蛋白-结肠癌的因果链，揭示TRAIL是磷脂酰胆碱促癌作用的关键介质。这不仅解释了脂代谢药物(如他汀类)防治结肠癌的潜在机制，更为精准医学提供了新思路：通过检测循环脂质谱(如TAG 46:1/46:2)预测风险，或开发靶向TRAIL通路的联合疗法。研究采用的BWMR方法为复杂性状遗传分析树立了新范式，尽管介导效应值(5-7%)提示存在其他未知通路，这为后续功能研究指明了方向。