靶向递送双药共载脂质纳米胶囊通过GLUT-1介导的脑靶向作用协同调控癫痫发作及神经精神共病

本研究针对癫痫治疗中血脑屏障(BBB)穿透性差和药物耐药性等难题，创新性地将植物活性成分漆黄素(Fisetin, FS)和香芹醇(Carveol, CAR)共载于甘露糖修饰的脂质纳米胶囊(MAN-FS/CAR@LNC)，通过葡萄糖转运体-1(GLUT-1)介导的主动靶向策略，在戊四氮(PTZ)诱导的慢性癫痫模型中显著改善癫痫发作、焦虑抑郁样行为及认知障碍。该研究为中枢神经系统疾病治疗提供了新型纳米递药平台，发表于《Drug Delivery and Translational Research》。

癫痫作为一种以异常神经元放电为特征的神经系统疾病，长期面临两大治疗瓶颈：传统抗癫痫药物难以穿透血脑屏障(BBB)，且约30%患者会产生耐药性。更棘手的是，癫痫患者常伴随焦虑、抑郁等神经精神共病，现有疗法往往顾此失彼。这些临床痛点呼唤着既能突破BBB限制，又能多靶点干预疾病进程的创新疗法。

亚历山大大学药学院的研究团队另辟蹊径，将目光投向天然植物活性成分——漆黄素(FS)和香芹醇(CAR)。前者是草莓中富含的多酚类物质，具有抑制NF-κB通路、减轻神经炎症的潜力；后者作为单萜酚类化合物，可通过激活Nrf2抗氧化通路发挥神经保护作用。然而，这两种成分存在水溶性差、脑部蓄积不足的缺陷。为此，研究人员创新性地采用相转化法制备了粒径仅53.17±4.06 nm的脂质纳米胶囊(LNC)，通过共载双药并修饰甘露糖(MAN)，构建了能特异性识别BBB上GLUT-1的智能递药系统MAN-FS/CAR@LNC。

研究主要运用了以下关键技术：1) 相转化温度调控法制备LNC；2) 曼尼希反应实现甘露糖表面修饰；3) 小动物活体成像(IVIS)验证脑靶向性；4) PTZ慢性点燃模型评估抗癫痫效果；5) 行为学测试组合(旋转棒、高架十字迷宫等)分析神经精神症状；6) ELISA检测BDNF、炎症因子等生物标志物。

脑靶向性验证

通过Coumarin-6荧光标记证实，MAN修饰使LNC在注射5小时后脑部荧光强度提升1.3倍（

），这种靶向性源于GLUT-1介导的主动转运机制。

抗癫痫效果

在PTZ慢性点燃模型中，MAN-FS/CAR@LNC治疗组Racine癫痫评分最低（阶段2.67±0.47），显著优于游离药物组合（阶段4）。组织病理学显示其能完全修复海马区变性神经元，恢复齿状回颗粒层(GL)、多形层(PL)的正常结构（

）。

神经精神症状改善

行为学测试表明该制剂可：

• 将强迫游泳不动时间从49.63±3.60 s降至4±1.4 s

• 使高架十字迷宫开放臂停留时间恢复至健康组水平(29.5±3.64 s)

• 在Morris水迷宫中缩短逃避潜伏期至4±1.41 s

分子机制解析

生物标志物检测揭示其多重作用机制：

1. 下调促炎因子IL-6、IL-1β至健康组水平

2. 调节神经递质平衡：血清素提升2倍，谷氨酸降低1.69倍

3. 纠正BDNF异常表达（50.4%降幅）

这项研究的重要意义在于：首次将植物药效成分协同作用与纳米脑靶向技术相结合，通过"双药-双靶点"策略（FS抗炎/CAR抗氧化，LNC被动靶向/MAN主动靶向），不仅攻克了BBB穿透难题，更实现了癫痫症状与共病的协同治疗。该纳米平台可拓展应用于阿尔茨海默病等其它中枢神经系统疾病，为植物活性成分的临床转化提供了新思路。安全性评估显示，制剂对肝肾功能指标无显著影响，具有良好转化潜力。