综述：细胞与基因治疗中的药物警戒：风险管理与长期随访中的新挑战

这篇综述深入探讨了细胞与基因治疗(CGT)如CAR T细胞、CRISPR基因编辑等的安全监测挑战，提出整合真实世界数据(RWD)、人工智能(AI)信号检测和结构化长期随访(LTFU)的前瞻性药物警戒(PVG)模型，强调通过多组学生物标志物、可穿戴设备和伦理框架平衡创新与患者安全。

　　

细胞与基因治疗的药物警戒新范式

1. 引言

细胞与基因治疗(CGT)通过纠正遗传缺陷或重编程免疫细胞，为癌症、罕见病和神经退行性疾病带来治愈可能。然而，其持久性生物活性、基因组修饰潜力及免疫激活特性，导致独特的安全挑战。美国FDA于2023年批准首款CRISPR疗法Casgevy治疗镰状细胞病，2024年加速批准TCR疗法Tecelra用于肉瘤，标志着CGT进入临床转化新阶段。

2. 急性与延迟毒性谱系

CAR T细胞治疗中，细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)是最常见的急性并发症。CRS由IL-6、IFN-γ等细胞因子风暴引发，ASTCT共识指南建议根据低氧和低血压程度分级，而非单纯发热。约10%患者出现非典型表现，如无热CRS或迟发性神经毒性。

基因编辑工具如CRISPR-Cas9存在脱靶效应风险，临床前研究显示其可能导致染色体大片段缺失。腺相关病毒(AAV)载体则可能引发肝毒性或补体激活。延迟毒性中，持续性血细胞减少和继发恶性肿瘤最受关注，如SCID-X1基因治疗中因载体插入LMO2基因位点诱发的白血病。

3. 长期安全监测体系

全球监管机构对整合载体产品要求15年随访，其中前5年为主动监测。EMA通过风险管理系统(RMP)动态调整要求，而日本采用全病例监测(PACS)模式。数字工具如可穿戴设备监测心率变异性(HRV)可提前7小时预测CRS，AI模型通过IL-6和IFN-γ动态分析实现风险分层。

4. 儿科特殊考量

儿童患者需额外关注生长发育和神经认知影响。St. Jude医院的SJCARES登记系统追踪10,000例CAR T治疗患儿，发现10-15%存在内分泌或生长迟滞。过渡至成人医疗的衔接计划至关重要，游戏化可穿戴设备能提升儿童随访依从性。

5. 技术整合与伦理挑战

自然语言处理(NLP)从电子病历中提取非结构化毒性描述，知识图谱技术追踪插入突变与克隆演变。GDPR和HIPAA对基因数据跨境共享设限，动态同意模型成为平衡科研需求与隐私保护的新方案。

6. 未来方向

基于OMOP通用数据模型构建跨国安全网络，结合离体基因编辑效率预测算法，将PVG从被动报告转向主动预防。正如作者强调："在基因组医学时代，药物警戒必须成为贯穿研发全周期的动态智能系统，而非静态合规程序。"