综述：法布里病的当前治疗进展

本文系统评述了法布里病（α-半乳糖苷酶A基因突变导致的溶酶体贮积症）治疗进展，重点分析了酶替代疗法（ERT）的核心地位及其局限性，同时探讨了分子伴侣疗法、底物减少疗法（SRT）和基因治疗等新兴策略，特别强调了印度本土化治疗研发的紧迫性。

　　

Abstract

法布里病作为X连锁遗传的溶酶体贮积症，其病理核心在于α-galactosidase A（α-Gal A）基因突变导致globotriaosylceramide（Gb₃）在溶酶体内异常蓄积。这种多系统累及的疾病正经历着治疗范式的革新。

Purpose

在印度等发展中国家，酶替代疗法（ERT）仍主要依赖慈善供给的现状，促使研究者全面评估现有治疗手段实现疾病完全缓解、部分缓解的效能边界。通过剖析各类疗法的分子机制与临床转化瓶颈，为开发符合地区医疗经济特点的诊疗方案提供理论依据。

Findings

ERT作为临床金标准，通过静脉补充重组α-Gal A实现从症状控制到病程阻断的战略转型。第二代ERT制剂如Pegunigalsidase-α通过聚乙二醇化修饰延长血浆半衰期，但组织穿透性仍是技术痛点。约30%患者产生的抗药抗体（ADAs）和输注反应，则揭示了免疫原性调控的重要性。

分子伴侣疗法（如Migalastat）通过稳定特定错义突变蛋白构象展现精准医疗潜力，但其适用性受限于约35-50%的基因突变谱覆盖率。底物减少疗法（SRT）中，葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂通过降低Gb₃生物合成显示协同效应，但需警惕血脑屏障穿透引发的神经毒性。

基因治疗领域，AAV载体介导的基因递送在动物模型中实现>50%组织酶活性恢复，而干细胞移植则面临嵌合体形成效率的挑战。值得注意的是，ω-3脂肪酸等营养干预作为辅助手段，可通过调节炎症因子改善血管内皮功能。

Implications

印度次大陆特有的基因突变谱要求开发本土化ERT制剂。纳米载体靶向递送技术和CRISPR-Cas9基因编辑的应用，或将突破现有治疗的成本壁垒。建立患者源性诱导多能干细胞（iPSCs）模型，有望实现个体化治疗方案的精准预测。