基于经验与混合模型联用的布洛芬-聚合物溶解度和相容性研究：推动无定形固体分散体开发新策略

为解决难溶性药物口服生物利用度低的问题，研究人员通过结合经验模型和混合建模方法，系统研究了布洛芬(IBU)与四种药用聚合物(KOLVA64?、KOL17PF?、HPMCAS和Eudragit? EPO)的溶解度和相容性。研究采用差示扫描量热法(DSC)实验支持，构建了相图并评估了玻璃化转变温度(Tg)，发现KOL17PF相容性最佳而HPMCAS最差。该研究为无定形固体分散体(ASD)的理性设计提供了重要指导，推动了从纯经验模型向物理信息建模的转变。

　　

在当今药物研发管线中，难溶性化合物占据主导地位，这对提高口服制剂溶解度和生物利用度提出了严峻挑战。无定形化是改善生物利用度的有效策略，但无定形形式往往热力学不稳定，容易重结晶。采用聚合物基质形成无定形固体分散体(ASD)虽能增强稳定性，但确保长期稳定需要深入理解活性药物成分(API)与聚合物的相容性。目前，产品开发主要遵循质量源于设计(QbD)框架，但这种方法实验驱动性强，在工业环境中常受资源限制。随着制药数字化和连续化生产的推进，质量源于数字设计(QbDD)正成为更高效的产品开发方法。

莱斯特药学院，德蒙福特大学的研究团队选择布洛芬(IBU)作为模型API，系统研究了其与四种聚合物(Kollidon? VA64、Kollidon? 17PF、HPMCAS和Eudragit? EPO)的二元混合物。IBU作为生物药剂学分类系统(BCS)II类药物，具有低水溶性和高渗透性，且因其低熔点和玻璃化转变温度被归为无定形分类系统(ACS)IV类，是无定形制剂开发中的挑战性API。

研究采用了多种关键技术方法：通过差示扫描量热法(DSC)测定熔融点降低(MPD)数据；运用基团贡献(GC)理论计算溶解度参数；采用Flory-Huggins(FH)理论和扰动链统计缔合流体理论(PC-SAFT)构建相图；使用Gordon-Taylor和Kwei方程模拟混合物玻璃化转变温度(T_g)；并通过平均绝对相对偏差(AARD)评估模型准确性。

在基团贡献建模部分，研究比较了Fedors、Hoftyzer-van Krevelen和Just-Breitkreutz三种方法。结果显示所有聚合物-API混合物均被归类为相容(Δδ<7 MPa^1/2)，但不同方法预测存在差异。Bagley图强化了这些发现，但HPMCAS和EPO显示出边界相容性。

Flory-Huggins建模显示，KOL 17PF由于分子量较低(11 kDa vs. 57 kDa)，表现出更显著的熔融点降低。通过Δ_mixG曲线分析发现，温度高于80°C时所有系统Δ_mixG为负值，但相分离仍可能发生。IBU-HPMCAS混合物在低聚合物含量(0-30%)时熔融点降低最小，表明相互作用较弱。

Kyeremateng经验方程建模比较了"一步拟合"和"两步拟合"方法，发现"两步拟合"能更好预测热力学稳定性。PC-SAFT建模则更准确地描述了分子大小差异和分子间相互作用，预测了更宽的亚稳态区域，表明可能实现更高的载药量。

玻璃化转变温度建模显示，IBU的增塑效应在较高载药量时更为明显。KOL VA64和KOL 17PF混合物与Gordon-Taylor理论预测出现负偏差，表明组分间存在化学相互作用。而IBU-HPMCAS混合物与所有模型相关性差，支持化学不相容性。

相图比较显示，FH模型因无法捕捉特定分子间相互作用而受限，Kyeremateng方程虽适用于快速筛选但缺乏热力学框架，PC-SAFT则提供了更详细的信息。PC-SAFT一致表明HPMCAS对IBU溶解能力有限，而其他聚合物在较高载药量(>10% w/w)下处于亚稳态区，是更好的IBU制剂候选。

这项研究通过整合经验和混合建模方法，阐明了常用溶解度预测方法的优缺点，并倡导向统一框架转变。研究不仅为ASD的合理设计提供了重要见解，还推动了从纯数据驱动的经验模型向更多物理信息的机械和混合建模方法的转变。特别是PC-SAFT展现出的优势，为未来ASD开发提供了更可靠的预测工具。这些发现对加速难溶性药物的制剂开发、降低研发成本具有重要意义，也为制药行业的数字化转型提供了有力支持。