综述：掌握遗传学在临床中的应用：分步指南

这篇综述系统阐述了遗传学检测在过敏与免疫学（Allergy and Immunology）领域的临床应用路径，重点解析了检测对象选择、检测方法（NGS/WES）、变异解读（ACMG标准）及临床决策流程，并通过典型案例演示了从基因检测到精准干预的完整闭环。文中提供的补充工作流程（Supplemental Methods）极具临床实操价值。

　　

摘要

遗传学革命正深刻重塑着现代医学实践格局。作为前沿交叉学科，过敏与免疫学（Allergy and Immunology）领域通过整合基因组学数据，开创了从分子诊断到靶向干预的新范式。费城儿童医院未确诊疾病项目团队撰写的这篇指导性综述，为临床医师构建了完整的遗传检测应用框架。

检测对象筛选

具有家族聚集性的免疫异常表型、早发性严重过敏反应、传统治疗无效的特应性疾病患者，应优先考虑遗传检测。值得注意的是，约28%的原发性免疫缺陷病（PID）患者首次就诊时表现为非典型过敏症状，这类临床"伪装者"需通过基因检测明确本质。

检测技术选择

靶向panel检测适用于表型明确的单基因病，全外显子测序（WES）则更适于异质性疾病的筛查。临床实践中推荐采用分级检测策略：先进行包含300+个已知免疫相关基因的临床级panel检测，阴性病例再扩展至WES分析。特殊情况下，全基因组测序（WGS）可检测非编码区致病变异。

数据解读要点

依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准，变异需从人群频率、预测算法、功能实验等维度进行分级。文中特别强调要注意"双等位基因剂量效应"——某些基因（如IL4R）的杂合变异可能通过显性负效应致病，这与传统隐性遗传模式截然不同。

临床转化路径

确诊患者可受益于三类精准干预：1）针对JAK-STAT等信号通路的小分子抑制剂；2）单克隆抗体（如抗IL-4Rα的dupilumab）治疗；3）造血干细胞移植（HSCT）时机选择。文中以STAT3功能获得性突变导致的免疫失调综合征为例，详细演示了从基因诊断到baricitinib用药的决策树。

补充资源

随文提供的13个典型病例工作流程，覆盖了从检测申请单填写、生信分析参数设置到多学科会诊（MDT）组织的全流程细节。其中案例7展示的"动态重分析"机制颇具创新性——每6个月自动更新数据库注释，可使初始阴性病例的诊断率提升11.2%。