环金属化铱(III)-靛红复合物通过消耗过氧化物还原酶和诱导氧化应激触发三阴性乳腺癌铁死亡和自噬性细胞死亡

【编辑推荐】针对凋亡抵抗型癌症的治疗难题，印度科学教育与研究学院加尔各答分校的研究团队设计了一系列靛红-腙席夫碱衍生的环金属化铱(III)复合物。这些纳米级抗癌剂通过过量ROS积累，下调过氧化物还原酶(Prx)和超氧化物歧化酶(SOD)，同时上调血红素加氧酶，成功诱导三阴性乳腺癌细胞发生铁死亡和自噬性死亡，并在斑马鱼模型中展现出低系统毒性和抗血管生成活性，为攻克难治性癌症提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，凋亡抵抗机制已成为肿瘤复发和转移的重要推手。尤其对于三阴性乳腺癌这类缺乏有效治疗靶点的"顽固分子"，传统化疗往往束手无策。面对这一困境，印度科学教育与研究学院加尔各答分校化学科学系及先进功能材料中心(CAFM)的Sujato Mukherjee团队独辟蹊径，将目光投向金属有机化合物诱导的非凋亡性细胞死亡机制。他们最新发表在《Journal of Medicinal Chemistry》的研究，揭示了六种靛红-腙席夫碱衍生的环金属化铱(III)复合物如何通过"氧化风暴"摧毁癌细胞防线。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，通过蛋白质组学分析鉴定关键调控蛋白，结合流式细胞术检测活性氧(ROS)水平，并建立斑马鱼模型评估系统毒性。特别值得注意的是，实验使用的MIA-PaCa-2、PANC-1胰腺癌细胞和MDA-MB-231、MCF-7乳腺癌细胞系为研究提供了可靠的体外模型。

研究结果展现出清晰的分子作用路线图：

1. 纳米级杀伤效能：所有复合物对测试癌细胞均显示纳摩尔级IC₅₀值，其中含咪唑-靛红配体的先导化合物1表现最优，兼具高水溶性和细胞摄取率。

2. 氧化应激风暴：复合物引发ROS爆发性积累，导致抗氧化防御系统崩溃，关键调控蛋白过氧化物还原酶(Prx)和超氧化物歧化酶(SOD)显著下调。

3. 死亡机制切换：蛋白质组学揭示S100-A8、RAB27A和半乳糖凝集素-1(Galectin-1)的适应性上调无法抵消ROS破坏，最终通过铁死亡和自噬双重途径导致细胞死亡。

4. 炎症调控协同：复合物同时抑制巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和转化生长因子-β(TGF-β)信号通路，展现多靶点调控优势。

5. 安全验证：斑马鱼实验证实化合物具有低系统毒性和显著抗血管生成活性。

这项研究的重要意义在于突破了传统抗癌药物的思维局限：首先，设计的金属复合物成功规避凋亡抵抗机制，开辟铁死亡和自噬协同杀伤的新途径；其次，通过精确调控氧化还原平衡，实现对癌细胞的"精准打击"；最后，化合物展现的良好药代动力学特征和多重生物活性，为临床转化奠定基础。特别值得注意的是，该研究首次系统阐明了铱(III)复合物通过耗竭Prx触发铁死亡的分子细节，为金属药物开发提供了全新理论框架。正如通讯作者Arindam Mukherjee强调的，这种"氧化应激放大器"策略可能成为对抗多种难治性癌症的通用武器。