基于AI驱动的NMDA受体正变构调节剂Y36的发现与抗抑郁应用研究

本研究针对NMDA受体(NMDARs)功能异常与抑郁症的关联，通过结构虚拟筛选和人工智能(AI)辅助优化，发现苯基取代哌啶醇衍生物Y36作为高效GluN2A选择性正变构调节剂(PAM)，其最大效应值(Emax=397.7%)显著优于GNE-3419，并在慢性束缚应激(CRS)小鼠模型中展现卓越抗抑郁效果，兼具良好药代动力学特性与血脑屏障穿透性，为开发无成瘾性新型抗抑郁药提供新策略。

　　

在抑郁症治疗领域，N-甲基-d-天冬氨酸受体(N-methyl-d-aspartate receptors, NMDARs)作为中枢神经系统广泛分布的离子型谷氨酸受体，其功能异常已被证实与抑郁症状密切相关。传统抗抑郁药物存在起效延迟、疗效不足和成瘾风险等问题，而靶向NMDAR的正变构调节剂(positive allosteric modulators, PAMs)因其能增强受体对激动剂的敏感性且不直接激活受体的特性，成为极具潜力的新型干预策略。然而，现有PAMs普遍存在亚型选择性不足、效能有限等缺陷。

北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室的研究团队通过融合计算生物学与人工智能技术，在《Journal of Medicinal Chemistry》发表突破性研究成果。该研究采用结构基础的虚拟筛选结合AI辅助优化策略，从数百万化合物中鉴定出苯基取代哌啶醇衍生物Y36——这是首个显示GluN2A亚基选择性的高效NMDAR PAM。关键技术包括：1)基于受体结构的虚拟筛选；2)AI驱动的先导化合物优化；3)电生理验证（原代培养神经元）；4)慢性束缚应激(CRS)小鼠行为学评估；5)药代动力学(PK)与毒理学分析。

Y36的发现与表征

通过分子对接筛选发现Y36可显著降低谷氨酸/甘氨酸的EC₅₀值，其最大效应值(E_max=397.7%)较临床候选分子GNE-3419(E_max=196.4%)提升102.3%。冷冻电镜结构解析揭示其通过变构位点稳定受体激活构象的独特机制。

体内药效学评估

在CRS模型中，Y36治疗组小鼠在强迫游泳、悬尾等行为测试中表现显著改善，且未出现氯胺酮类药物的分离性副作用。值得注意的是，治疗期间未观察到体重变化、器官损伤等不良反应。

药代动力学优势

Y36展现优异血脑屏障穿透性（脑/血浆比>0.5），口服生物利用度达67.3%，半衰期(t_1/2)为4.2小时，符合临床用药需求。

该研究首次证实GluN2A选择性PAM的抗抑郁潜力，Y36的多重优势包括：1)亚型选择性避免非特异性激活；2)变构调节特性确保生理活动依赖性；3)无成瘾风险；4)良好PK特性。这一发现不仅为抑郁症治疗提供新候选药物，更开创了AI辅助NMDAR靶向药物开发的新范式，对神经精神疾病药物研发具有里程碑意义。