新型基于噻二唑的VEGFR-2靶向化合物开发：体外抗癌评价、机制研究与计算机模拟分析

本文报道了一系列新型噻二唑类VEGFR-2（血管内皮生长因子受体-2）抑制剂的理性设计、合成与多维度评价。明星化合物11a展现出与索拉非尼相当的抗肿瘤活性（MCF-7 IC50=12.86 μM；HepG-2 IC50=8.07 μM），其通过诱导G2/M期阻滞（66.48% HepG-2细胞）和线粒体凋亡通路（上调Bax/caspase-3，下调Bcl-2）发挥作用。200 ns分子动力学(MD)模拟结合MM-GBSA计算证实其与VEGFR-2稳定结合，ADMET预测显示良好安全性，为靶向抗癌药物开发提供新候选。

　　

Highlight

本研究聚焦VEGFR-2（血管内皮生长因子受体-2）这一肿瘤血管生成关键靶点，通过理性药物设计开发出新型噻二唑类化合物。其中化合物11a表现出卓越的激酶抑制能力（IC₅₀=0.056±0.005 μM），其抗癌机制揭秘：

• 细胞周期操控：在HepG-2细胞中引发G2/M期"急刹车"（66.48%细胞阻滞）

• 凋亡开关激活：像精准的分子剪刀手，上调促凋亡蛋白Bax和caspase-3，同时沉默抗凋亡蛋白Bcl-2

• 电子舞者特性：DFT计算显示其具有活泼的电子反应性和稳定性

分子对接与动力学

化合物11a与VEGFR-2的结合就像"锁钥配对"：

• 分子对接显示其完美占据ATP结合口袋

• 200 ns分子动力学(MD)模拟中表现稳定"舞姿"

• MM-GBSA结合自由能计算证实"热恋般"的强相互作用

安全档案

虽然存在血脑屏障(BBB)穿透力低的小缺陷，但11a拥有令人放心的"健康简历"：

• 无突变、致癌风险

• 对CYP2D酶"秋毫无犯"

• 小鼠实验中肝肾功能指标(ALT/AST/尿素/肌酐)全部"绿灯通行"

Conclusion

这些发现使11a成为抗癌药物研发赛道的"黑马选手"，其多靶点协同作用机制和良好安全性为后续临床前研究奠定基础。