维生素B6类似物吡哆胺通过调控S1P/RhoA/ROCK信号通路抑制晚期糖基化终末产物（AGEs）改善饮食诱导的系统性及骨骼肌代谢性炎症

本研究针对西方饮食（WD）诱导的晚期糖基化终末产物（AGEs）积累及其引发的代谢性炎症（metaflammation）问题，通过补充维生素B6类似物吡哆胺（PYR），系统探究了其对S1P/RhoA/ROCK信号通路的调控作用。研究发现PYR能显著抑制AGEs生成、改善骨骼肌胰岛素抵抗及脂质沉积，并逆转促炎性M1巨噬细胞极化。该研究为肥胖相关代谢疾病的干预提供了新靶点，发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》。

　　

现代饮食结构的改变，尤其是高糖高脂的西方饮食（Western Diet, WD），已成为全球代谢性疾病激增的推手。这类饮食会促进体内晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End-products, AGEs）的积累，这些“糖毒素”不仅会引发慢性低度炎症（metaflammation），还与胰岛素抵抗、肌肉萎缩等健康问题密切相关。然而，AGEs如何通过分子机制干扰代谢平衡，尤其是影响骨骼肌功能，仍是未解之谜。

意大利都灵大学（University of Turin）临床与生物科学系的研究团队将目光投向了一种维生素B6的衍生物——吡哆胺（pyridoxamine, PYR）。这种物质以其独特的抗糖化能力闻名，能中和AGEs的前体。研究人员通过22周的动物实验发现，PYR不仅能阻断AGEs的生成，还能通过调控鞘脂代谢关键分子S1P（鞘氨醇-1-磷酸）及其下游的RhoA/ROCK信号通路，逆转WD引发的系统性炎症和骨骼肌代谢紊乱。这一成果为开发对抗肥胖相关疾病的新型策略提供了理论依据，论文发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》。

关键技术方法

研究采用C57BL/6J小鼠模型，分为标准饮食（SD）、WD及WD+PYR组，通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估糖代谢；UHPLC-MS/MS技术定量骨骼肌中Cer（神经酰胺）、Sph（鞘氨醇）和S1P水平；Western Blot分析AGEs修饰蛋白（CML/CEL）、RAGE受体及S1P合成酶（SphK1/2）表达；免疫荧光染色观察巨噬细胞标记物（F4/80、CD86/CD206）的极化状态。

研究结果

3.1 WD与PYR对体重及糖稳态的影响

WD组小鼠体重显著增加并出现葡萄糖不耐受，PYR干预后体重增长减缓且血糖曲线接近SD组，提示其改善糖代谢的作用独立于热量摄入。

3.2 PYR恢复骨骼肌胰岛素敏感性

WD组骨骼肌中IRS-1（胰岛素受体底物1）的Ser³⁰⁷磷酸化增加，而Akt（蛋白激酶B）的Ser⁴⁷³和GSK-3β的Ser⁹磷酸化降低，表明胰岛素信号受损。PYR处理完全逆转了这一现象。

3.3 PYR改善脂质代谢与肌内脂肪沉积

WD组血浆和肌肉甘油三酯（TG）水平升高，肌肉切片显示明显脂滴积累（Oil Red O染色），PYR显著降低肌内脂质沉积但对血浆TG无影响。

3.4 PYR抑制AGEs积累与RAGE过表达

WD组骨骼肌中CML和CEL修饰蛋白含量增加，RAGE受体表达上调，PYR处理使三者均接近SD组水平，证实其抗糖化作用。

3.5-3.8 鞘脂代谢与炎症调控机制

WD组S1P水平升高伴随SphK2上调和S1PR1/S1PR3表达失衡，激活RhoA/ROCK通路并促进M1型巨噬细胞浸润（CD86⁺）。PYR通过恢复SphK1活性和S1PRs表达谱，抑制RhoA磷酸化（Ser¹⁸⁸），减少促炎因子（IL-1β、TNF-α）释放，并促进M2型巨噬细胞（CD206⁺）极化。

结论与意义

该研究首次阐明AGEs通过S1P/RhoA/ROCK轴驱动骨骼肌代谢性炎症的分子机制，而PYR作为多靶点抑制剂，不仅能阻断AGEs-RAGE相互作用，还可重塑鞘脂代谢平衡和免疫微环境。这一发现为代谢综合征的干预提供了新思路：以营养补充剂形式靶向AGEs，或可成为对抗肥胖相关胰岛素抵抗和慢性炎症的可行策略。未来研究需进一步验证PYR在人类临床试验中的疗效及长期安全性。