肥胖型2型糖尿病大鼠高血糖状态影响牙髓创面愈合的机制研究

本研究针对2型糖尿病(DM2)患者牙髓治疗成功率低的临床难题，通过建立肥胖型DM2大鼠模型，首次揭示高血糖通过干扰巨噬细胞极化(M1/M2)和成牙本质细胞样细胞(OLCs)分化，导致牙髓创面愈合延迟的分子机制，为改善DM2患者牙髓治疗预后提供理论依据。

　　

牙髓组织具有独特的自我修复能力，当受到机械或龋源性损伤时，牙髓中的间充质干细胞(MSCs)能分化为成牙本质细胞样细胞(odontoblast-like cells, OLCs)并形成修复性牙本质(reparative dentin, RD)。然而临床数据显示，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, DM2)患者的牙髓治疗成功率显著降低，其中90%的DM2患者伴有肥胖症状。这种高血糖与肥胖并存的状态如何影响牙髓修复过程，成为亟待解决的科学问题。

日本新潟大学医学齿学综合研究院(Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences)的研究团队在《Journal of Oral Biosciences》发表最新研究，首次阐明高血糖通过双重机制干扰牙髓愈合：一方面阻碍巨噬细胞从促炎表型(M1)向抗炎表型(M2)转换，另一方面延迟牙髓干细胞(dental pulp stem cells, DPSCs)向功能性OLCs分化。

研究采用8周龄自发性糖尿病Torii肥胖大鼠(spontaneously diabetic Torii fatty rats, SDTF)作为DM2模型，以Sprague-Dawley(SD)大鼠为对照。关键技术包括：建立标准化左上第一磨牙活髓切断术(pulpotomy)模型，使用矿化三氧化物凝聚体(mineral trioxide aggregate, MTA)盖髓；通过免疫荧光双标检测巨噬细胞标志物(CD68+iNOS标记M1，CD68+CD206标记M2)和OLCs分化标志物(nestin+α-SMA)；采用CD146和Thy1(CD90)抗体追踪DPSCs活化状态；利用增殖细胞核抗原(PCNA)评估细胞增殖活性。

研究结果显示：在组织形态学层面，DM2组7天后未见RD形成，而对照组已出现部分牙本质桥。分子机制方面有三个关键发现：(1)巨噬细胞极化异常：DM2组M1型巨噬细胞数量增加3.5倍，M2型减少67%，呈现持续性促炎状态；(2)干细胞分化受阻：DM2组CD146⁺ MSCs聚集但CD90⁺细胞显著减少，nestin⁺α-SMA⁺双阳性未成熟OLCs比例升高2.8倍；(3)增殖-分化失衡：PCNA⁺增殖细胞增加但未能进入分化阶段，而骨桥蛋白(osteopontin, OPN)表达量无差异，证实启动阶段未受影响。

讨论部分指出，这项研究首次在肥胖型DM2模型中揭示：高血糖微环境通过破坏"巨噬细胞极化转换-DPSCs定向分化"的协同作用导致牙髓修复障碍。具体表现为：持续存在的M1巨噬细胞分泌过量TNF-α等促炎因子，虽然短期可刺激OLCs分化，但长期阻碍M2介导的组织重塑；同时高血糖直接抑制DPSCs通过CD90通路向功能性OLCs演进。这一发现为临床DM2患者牙髓治疗提供新思路——通过调控巨噬细胞极化或使用MSCs疗法可能改善预后。

该研究的创新性在于：选用更接近人类DM2病理特征的肥胖型SDTF大鼠模型；首次同时监测巨噬细胞表型转换与OLCs分化时序；发现CD146⁺/CD90⁺细胞比例可作为评估牙髓修复潜能的生物标志物。未来研究可进一步探索TNF-α/IDO(indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase)轴在糖尿病牙髓修复中的作用，以及MTA等盖髓材料对糖尿病牙髓中巨噬细胞极化的调节效应。