Angelicin通过半胱氨酸介导的肠上皮细胞增殖修复肠道屏障：溃疡性结肠炎治疗新策略

推荐：中国中医科学院中药研究所团队针对溃疡性结肠炎(UC)现有疗法副作用大、疗效有限的问题，揭示了天然三环芳香化合物Angelicin(Ang)通过调控肠道菌群(如Lactobacillus murinus)、促进半胱氨酸(Cys)代谢和谷胱甘肽(GSH)合成，增强核糖体生物发生和蛋白质翻译，从而修复肠黏膜屏障(IMB)的双重机制，为UC治疗提供了新型候选药物。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性炎症性肠病，临床表现为腹泻、血便等症状，长期患者甚至面临结直肠癌风险。当前氨基水杨酸类药物对30%患者无效，而糖皮质激素长期使用副作用显著，开发新型治疗策略迫在眉睫。中国中医科学院中药研究所的研究团队从传统中药补骨脂中提取关键活性成分Angelicin(Ang)，通过多组学技术揭示了其治疗UC的创新机制，相关成果发表在《Journal of Pharmaceutical Analysis》。

研究采用16S rRNA测序、非靶向代谢组学、蛋白质组学等技术，结合DSS/TNBS诱导的UC小鼠模型和IEC-6/HT-29细胞模型，系统评估了Ang的疗效与机制。

Ang缓解UC小鼠症状

通过DSS和TNBS两种UC模型证实，Ang(3.15-12.6 mg/kg)显著改善体重减轻、疾病活动指数(DAI)和结肠缩短，降低IL-6、TNF-α等促炎因子，效果与临床药物SASP相当但安全性更优。

Ang修复肠道屏障功能

荧光素异硫氰酸酯(FITC)-dextran实验显示Ang降低肠道通透性，Alcian blue染色和Western blot证实其上调MUC2、ZO-1等屏障蛋白表达，促进杯状细胞再生。

Ang调控菌群-宿主互作

16S rRNA分析发现Ang重塑肠道微生态，显著富集L. murinus等益生菌。粪菌移植(FMT)和抗生素清除实验证明Ang通过菌群依赖和菌群非依赖双重途径发挥作用，其代谢产物能直接促进益生菌生长。

Ang调节氧化还原平衡

蛋白质组学揭示Ang激活NRF2通路，促进GSH合成。代谢组学显示Ang提升半胱氨酸(Cys)水平，而GSH合成抑制剂BSO可逆转Ang的促增殖作用，证实其通过Cys-GSH轴维持氧化还原稳态。

Ang促进核糖体生物发生

分子对接和CETSA证实Ang直接结合GRSF1，增强HIF-1α乙酰化，通过puromycin掺入实验证明其提升蛋白质翻译效率。核糖体抑制剂CX-5461可阻断Ang的促增殖效应，表明核糖体组装是其关键作用靶点。

该研究首次阐明Ang通过"菌群调控-Cys代谢-氧化应激缓解-蛋白质翻译激活"的多层次网络发挥抗UC作用，其独特的三环芳香结构为开发靶向GRSF1的小分子药物提供了新思路。值得注意的是，Ang选择性促进正常肠上皮细胞增殖而非癌细胞，这种细胞类型特异性使其具有更佳的安全性。研究不仅为UC治疗提供了天然药物候选，也为理解宿主-菌群代谢互作在肠道屏障修复中的作用机制提供了新视角。