综述：动脉粥样硬化中受调控细胞死亡的多种类型

这篇综述系统阐述了动脉粥样硬化（AS）中受调控细胞死亡（RCD）的多样性，包括凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、铁死亡（ferroptosis）等15种类型，重点解析了血管内皮细胞（VEC）、平滑肌细胞（VSMC）和巨噬细胞中RCD的分子机制及其在AS进展中的双重作用，为靶向RCD的药物治疗策略提供了理论依据。

　　

动脉粥样硬化中受调控细胞死亡的多种类型

动脉粥样硬化（AS）作为一种慢性炎症性疾病，其发生发展与多种受调控细胞死亡（RCD）密切相关。从凋亡、自噬到新兴的铜死亡（cuproptosis），不同RCD类型通过复杂机制参与AS病理进程，成为潜在治疗靶点。

凋亡：AS的起始与进展核心

凋亡通过线粒体途径（内源性）和死亡受体途径（外源性）执行。在血管内皮细胞（VEC）中，高血糖和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）通过激活Caspase-3导致细胞凋亡，促进血栓形成和单核细胞浸润。平滑肌细胞（VSMC）凋亡则削弱纤维帽稳定性，加速斑块钙化。巨噬细胞凋亡在早期减少病变体积，但晚期因胞葬作用（efferocytosis）障碍形成坏死核心。值得注意的是，Caspase-8缺失会转向MLKL依赖的坏死性凋亡，揭示凋亡与其他RCD的交叉调控。

自噬：双刃剑效应

自噬通过降解受损细胞器维持稳态，但其作用因细胞类型而异。内皮细胞中，AMPK/ULK1通路激活的自噬减轻炎症；而VSMC中，PDGF诱导的自噬导致收缩表型丢失，尼古丁则通过nAChRs/ROS/NF-κB通路促进斑块进展。巨噬细胞自噬受TFEB调控，ox-LDL通过抑制TFEB核转位削弱自噬保护作用，而三氧化二砷通过激活TFEB增强自噬，减少AS病变。

坏死性凋亡与炎症风暴

TNF-α通过RIPK1-RIPK3-MLKL级联引发细胞膜穿孔，释放损伤相关分子模式（DAMPs）。巨噬细胞中，ox-LDL上调RIPK3/MLKL表达，扩大坏死核心；VSMC则通过CaMKII-RIPK3通路发生钙依赖性坏死性凋亡。抑制剂Nec-1和GSK872可阻断该通路，但RIPK1抑制可能通过NF-κB减弱早期炎症，凸显阶段特异性干预的重要性。

铁死亡：脂质过氧化的致命打击

铁超载通过Fenton反应产生活性氧（ROS），ACSL4/LPCAT3介导的花生四烯酸（AA）磷脂过氧化导致膜破裂。内皮细胞铁死亡加剧功能障碍，巨噬细胞中TfR1过表达促进斑块破裂。去铁胺（DFO）和铁死亡抑制剂Fer-1通过调控GPX4和Nrf2通路发挥保护作用，而KEAP1突变体研究揭示Nrf2在铁代谢中的双重角色。

焦亡与炎症放大器

NLRP3炎症小体被氧化应激激活后，Caspase-1切割GSDMD形成膜孔，释放IL-1β/IL-18。内皮细胞Foxp1缺失促进焦亡，而Rnd3通过抑制TRAF6泛素化减轻损伤。巨噬细胞中，线粒体DNA通过cGAS-STING-IRF3通路放大炎症，STAT3调控的GSDME是斑块不稳定的新推手。传统中药通心络（TXL）和槲皮素通过抑制炎症小体展现治疗潜力。

其他RCD的潜在角色

副凋亡（parthanatos）由PARP1过度激活引发，通过AIF核转位导致DNA断裂，促进血管钙化。铜死亡通过脂酰化蛋白聚集和Fe-S簇丢失影响线粒体功能。溶酶体依赖性死亡（LDCD）和NETosis（依赖PAD4）分别通过组织蛋白酶释放和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）加剧斑块炎症。

靶向干预的挑战与前景

药物如姜黄素（自噬调节剂）、Magrolimab（抗CD47抗体）和Cl-amidine（PAD4抑制剂）已在动物模型中验证疗效。然而，RCD类型间的串扰（如凋亡抑制引发焦亡）和阶段特异性效应（如巨噬细胞凋亡的双向作用）要求精准调控。未来需探索PANoptosis等交叉通路，并开发特异性生物标志物指导个体化治疗。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容）