MK-7通过PXR/ERK/CREB-Ccn2-PINK1通路激活线粒体自噬改善老年性骨质疏松的机制研究

针对老年性骨质疏松低转换病理特征及线粒体功能障碍的核心问题，山东大学齐鲁医院团队揭示了维生素K2亚型MK-7通过结合核受体PXR激活ERK1/2/CREB-Ccn2轴，增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，清除mtROS并逆转BMSCs衰老，为老年骨健康提供了新型靶向策略。

　　

随着全球老龄化加剧，老年性骨质疏松已成为重大公共卫生问题。与绝经后骨质疏松不同，老年性骨质疏松表现为骨形成与吸收双下降的低转换特征，现有抗骨吸收药物和促骨形成剂难以针对性解决其核心病理——骨髓间充质干细胞(BMSCs)衰老导致的成骨分化障碍。更棘手的是，衰老BMSCs中累积的线粒体功能障碍会进一步加剧细胞衰老，形成恶性循环。如何打破这一僵局，成为骨代谢领域亟待解决的难题。

山东大学齐鲁医院骨科团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》发表的研究给出了创新性答案。研究人员聚焦维生素K₂亚型MK-7，通过多组学分析结合基因编辑技术，首次系统阐明了MK-7通过"核受体PXR-ERK/CREB-Ccn2-PINK1线粒体自噬"轴改善老年性骨质疏松的全新机制。

研究采用老年小鼠模型和原代BMSCs培养体系，运用RNA测序、AAV介导的基因调控、DARTS靶点稳定性分析、CETSA热转移实验等技术手段。关键发现包括：MK-7特异性结合PXR蛋白F285位点，激活ERK1/2/CREB信号上调Ccn2表达；Ccn2作为中枢调控分子，驱动PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，清除损伤mtDNA和mtROS；这种线粒体质量控制不仅逆转BMSCs衰老表型，还将其分化轨迹从脂肪生成重编程为成骨分化，最终改善老年小鼠骨丢失。

3.1节通过Micro-CT和骨形态计量学证实，MK-7显著提升老年小鼠骨密度和骨小梁参数，增加成骨细胞数量和骨形成率。3.2节揭示MK-7降低p16/p21/p53等衰老标志物，减少SASP分泌，使SA-β-Gal⁺细胞减少40%。3.3节首次报道MK-7通过增强线粒体融合蛋白OPA1、降低裂变蛋白DRP1，改善线粒体形态和膜电位，同时提升ATP产量150%。3.4-3.6节通过基因敲低和过表达实验证明，Ccn2是MK-7发挥作用的关键效应分子，其缺失会完全阻断MK-7对线粒体自噬和成骨分化的促进作用。

机制解析方面，3.7节通过分子对接和位点突变锁定PXR为MK-7直接靶点，F285A突变使结合活性完全丧失。3.8节发现PXR-ERK1/2复合物激活CREB，进而调控Ccn2转录。值得注意的是，该研究还拓展了MK-7的临床应用价值，3.9节显示其对绝经后和糖皮质激素性骨质疏松同样有效。

这项研究的重要意义在于：首次揭示MK-7通过"代谢-表观"双重调控改善老年性骨质疏松的机制，突破现有单靶点药物的局限；阐明Ccn2在连接核受体信号与线粒体质量控制中的枢纽作用；为开发抗衰老型骨质疏松药物提供新靶点。鉴于MK-7作为膳食补充剂的安全性，该成果具有显著的临床转化潜力，为老年骨健康管理提供了创新性解决方案。