pH/葡萄糖双响应水凝胶共载IL-4和丹酚酸A协同促进糖尿病创面修复

针对糖尿病创面微环境失衡（高糖/酸性）、巨噬细胞极化失调（M1/M2）及基质金属蛋白酶9（MMP9）过度活化等难题，安徽医科大学团队开发了PEI-PBA/PVA/DF-PEG-DF双响应水凝胶，实现IL-4（促M2极化）与SalA（抗氧化/抑制MMP9）的协同递送，显著加速糖尿病小鼠创面愈合（14天愈合率达77.38%），为慢性创面治疗提供新型智能敷料策略。

　　

糖尿病引发的慢性创面是全球公共卫生重大挑战，约20%的糖尿病患者会遭遇难以愈合的溃疡，每年仅美国相关治疗费用就超过250亿美元。这类创面犹如陷入"恶性循环"：持续高血糖导致活性氧（ROS）暴增，引发慢性炎症；巨噬细胞"偏执"地维持促炎M1表型，拒绝转变为修复型M2；失控的基质金属蛋白酶9（MMP9）像"贪吃蛇"般疯狂降解细胞外基质（ECM）——这些因素共同构成阻碍愈合的"死亡三角"。传统敷料对此束手无策，而普通水凝胶又难以精准响应创面复杂的动态变化。

安徽医科大学第二附属医院麻醉科的研究团队在《Materials Chemistry and Physics》发表突破性成果。他们设计出由苯硼酸修饰聚乙烯亚胺（PEI-PBA）、聚乙烯醇（PVA）和苯甲醛-PEG-苯甲醛（DF-PEG-DF）构成的双响应水凝胶，通过希夫碱和苯硼酸酯键动态交联，能像"智能哨兵"般同步感知创面pH和葡萄糖变化。该水凝胶搭载白介素4（IL-4）和中药活性成分丹酚酸A（SalA），形成"免疫调节-抗氧化"双剑合璧的治疗策略：IL-4通过STAT6通路将巨噬细胞从破坏性M1"重编程"为修复型M2；SalA则清除ROS并抑制MMP9，保护ECM"脚手架"。

研究采用STZ诱导的糖尿病小鼠全层皮肤缺损模型，通过流式细胞术、免疫荧光、qPCR等技术证实：在酸性（pH 6.5）和高糖（3 mg/mL）条件下，水凝胶能触发药物"爆破式释放"（IL-4释放量提升2倍）。关键实验技术包括：动态流变学表征水凝胶机械性能，扫描电镜观察多孔结构，ELISA检测细胞因子，以及Masson染色评估胶原沉积。

【研究结果】

3.1 水凝胶表征：

自愈合实验显示，断裂水凝胶10分钟即可"伤口愈合"，SEM显示其具有50-100μm的贯通多孔结构。在模拟糖尿病创面条件下（pH6.5+高糖），水凝胶储能模量（G'）下降76.86%，IL-4释放量达53.6%（pH7.4时仅25.8%）。

3.2 生物相容性与抗菌：

Live/Dead染色显示L929细胞存活率>95%，溶血率仅0.07%。对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌率达88%，得益于SalA的酚羟基破坏细菌膜结构。

3.3 抗氧化机制：

DPPH实验显示10mg/mL水凝胶自由基清除率88.62%，使氧化应激标志物MDA降低6.5倍，同时提升超氧化物歧化酶（SOD）活性2.9倍。

3.4 巨噬细胞极化：

qPCR显示Gel-IL-4/SalA使M2标志物CD206表达提升25.8倍，同时将促炎因子IL-1β从535.94 pg/mg降至310.64 pg/mg，实现"炎症刹车"。

3.5 创面愈合：

第14天时治疗组创面面积仅残留22.62%（对照组73.44%），Masson染色显示胶原沉积量提升2倍，新生血管密度增加3.8倍。

3.8 MMP9抑制：

Western blot证实SalA使MMP9蛋白表达降低80%，有效保护ECM完整性。

这项研究开创性地将中医活性成分与现代智能材料结合，其双响应设计克服了传统敷料"盲目给药"的缺陷。就像为创面配备"自适应巡航系统"，能根据炎症程度（pH）和血糖水平（葡萄糖）自动调节药物输出。该成果为糖尿病足等慢性创面治疗提供全新解决方案，目前已进入临床转化阶段。尤其值得注意的是，水凝胶使用的PBA-PEI600材料成本仅为同类产品的1/3，具有显著产业化优势。未来通过优化交联密度和药物配比，有望拓展至烧伤、静脉溃疡等更广泛领域。