Prx1+祖细胞在p21-/-小鼠中实现关节软骨内源性再生的机制研究

本研究针对关节软骨缺乏再生能力的医学难题，通过p21-/-小鼠模型揭示Prx1+间充质祖细胞（MPCs）在关节损伤后分化为新生软骨的关键作用。研究人员采用谱系追踪技术发现，p21缺失通过调控细胞周期和炎症微环境，促使Prx1+细胞向功能性软骨分化并表达Col2、Acan等基质蛋白。该成果为骨关节炎治疗提供了新的靶点策略，发表于《npj Regenerative Medicine》。

　　

关节软骨损伤修复一直是再生医学领域的重大挑战。自18世纪Hunter提出软骨无再生能力以来，临床治疗始终局限于症状缓解而非组织重建。尽管间充质祖细胞（MPCs）移植等新兴疗法展现出潜力，但内源性再生机制仍不明确。加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的Christina L. Jablonski团队在《npj Regenerative Medicine》发表的研究，通过p21^-/-小鼠模型首次证实，关节组织驻留的Prx1⁺祖细胞在特定条件下可重建功能性软骨。

研究团队采用谱系追踪、组织细胞定量分析和三维细胞培养等关键技术。通过Prx1^CreERT2-GFP;R26R^TdTomato双转基因小鼠模型，结合全厚度软骨缺损（FTCD）手术，动态观察了损伤后1天至8周内细胞行为。

主要研究结果

p21缺失增强软骨再生能力

组织学分析显示，p21^-/-小鼠在损伤后2周即出现明显的Safranin O阳性基质沉积，8周时新生软骨表达Col2和Acan等关键基质成分。与野生型相比，再生评分在3天即出现显著差异（p<0.05）。

Prx1⁺细胞动态响应

通过tdTomato谱系追踪发现，p21^-/-小鼠损伤部位在4周时出现大量谱系标记阳性的软骨细胞，占新生软骨表面积的80%以上。组织细胞定量显示其MPCs增殖率（Ki67⁺）在损伤早期即达峰值。

炎症调控差异

Luminex检测发现p21^-/-小鼠血清CCL2呈现"快速升高-骤降"的独特模式，而野生型持续高表达。单细胞分析证实CD38⁺巨噬细胞是CCL2主要来源。

体外验证机制

分离滑膜Prx1⁺ MPCs的体外实验表明，p21^-/-来源细胞在低浓度BMP2（250μg/mL）和TGF-β3（5ng/mL）条件下仍能高效表达Col2a1，证实其对促软骨信号敏感性增强。

该研究突破性地揭示了p21缺失通过双重机制促进软骨再生：一方面解除细胞周期阻滞增强MPCs增殖，另一方面重塑炎症微环境促进分化。这不仅为理解"超级愈合"动物模型提供了分子基础，更提示通过靶向p21-CCL2轴调控关节微环境可能成为骨关节炎治疗的新策略。研究首次证实成年哺乳动物关节内存在可激活的再生潜能，为开发基于内源性祖细胞的再生疗法奠定理论基础。