热灭活Fructobacillus fructosus OS-1010通过调控线粒体功能改善高脂饮食诱导的小鼠代谢紊乱与肌肉功能障碍

为解决肥胖及相关代谢疾病（如NAFLD和肌肉功能障碍）的干预难题，研究人员探索了热灭活Fructobacillus fructosus OS-1010（FLAB）的潜在疗效。通过13周高脂饮食小鼠模型，发现该菌株显著减轻体重增长、改善血脂谱（如提升HDL-C）、抑制肝脏p16INK4a表达，并通过下调Adipoq/Fabp4和上调Sirt1/OXPHOS基因缓解肌肉线粒体功能障碍。该研究为代谢疾病的非活菌疗法提供了新思路。

　　

代谢性疾病已成为全球公共卫生挑战，其中肥胖及其并发症——非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和肌肉功能障碍（如肌少症）的发病机制复杂，现有干预手段有限。近年来，乳酸菌（LAB）的代谢调节作用备受关注，但活菌制剂的安全性问题催生了热灭活菌株（又称后生元）的研究热潮。然而，关于果糖杆菌属（Fructobacillus）这类特殊LAB的代谢调控作用，尤其是其对线粒体功能的远端调控机制，此前仅停留在细胞实验层面。

为填补这一空白，神户药科大学（Kobe Pharmaceutical University）临床药理学实验室的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项开创性研究。他们采用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，系统评估了热灭活F. fructosus OS-1010对代谢参数和肌肉功能的影响。研究通过13周的饮食干预，结合血清生化分析、肝脏CT扫描、肌肉组织学检测、qPCR基因表达谱分析和柠檬酸合酶（CS）活性测定等技术，首次在动物水平证实了该菌株的多重代谢保护作用。

主要技术方法

实验选用8-12周龄C57BL/6雄性小鼠，随机分为正常饮食（ND）、高脂饮食（HFD）和HFD+2%热灭活菌株三组（n=8-12）。通过μCT量化肝脏脂肪沉积，ELISA检测血清ALT/AST和血脂指标（TG、TC、LDL-C/HDL-C），HE染色分析肌肉和肝脏病理变化，qPCR检测NAFLD相关基因（p16^INK4a、Col1a1、Col3a1）和肌肉线粒体生物标记物（Sirt1、Uqcrc1、Atp5a1），并测定CS酶活性反映线粒体密度。

研究结果

体重与代谢改善

HFD组体重增长达ND组的4倍（23.9g vs 5.9g），而菌株干预组显著降低21.1g（P=0.0366）。血清学显示ALT水平降低（P=0.0139），HDL-C显著提升（P=0.0005），TC/HDL-C比值改善（P=0.0206），提示系统性代谢紊乱缓解。

NAFLD进展控制

虽然肝脏脂肪沉积无统计学差异，但衰老标志物p16^INK4a表达显著下调（P=0.0056），且脂生成基因Cidea的个体异质性降低，表明潜在抗纤维化作用。

肌肉功能保护

菌株干预显著缓解HFD导致的握力下降（P=0.0472）。机制上：1）肌内脂肪标记物Adipoq和Fabp4表达降低（P<0.05），提示抑制肌间脂肪浸润（IMAT）；2）线粒体调控基因Sirt1表达上调3倍（P=0.0003），OXPHOS复合体基因（Uqcrc1、Atp5a1）同步升高，CS活性呈上升趋势（P=0.093），暗示线粒体数量/功能增强。

讨论与意义

该研究创新性地揭示了热灭活F. fructosus OS-1010通过肠道-肌肉轴调控线粒体的潜在机制：1）可能通过外泌体介导的Sirt1-PGC1α通路增强骨骼肌能量代谢，这与前期Caco-2/C2C12共培养实验结论吻合；2）下调Fabp4可能改善胰岛素抵抗，间接抑制肥胖；3）p16^INK4a调控提示抗衰老作用。尽管具体分子机制仍需验证（如NAD⁺水平、PGC1α乙酰化状态），但为代谢综合征的菌株干预提供了新靶点——尤其是针对肌肉萎缩与脂肪肝共存的"肌少性肥胖"患者。未来研究可拓展至不同性别模型、肌肉类型（比目鱼肌/腓肠肌）及外泌体分离鉴定，以深化机制认知。