综述：结直肠癌中线粒体代谢重编程：耐药机制与未来临床干预

这篇综述系统阐述了结直肠癌（CRC）中线粒体代谢重编程（Mitochondrial Metabolic Reprogramming）如何通过代谢可塑性（Metabolic Plasticity）、氧化还原平衡（Redox Homeostasis）和细胞器质量控制（Organelle Quality Control）驱动化疗、靶向治疗和免疫治疗耐药，并探讨了空间转录组学（Spatial Transcriptomics）、患者来源类器官（PDOs）等新兴技术在个体化治疗中的应用前景。

　　

核心机制：线粒体代谢重编程的三大支柱

结直肠癌细胞通过代谢灵活性在糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）间动态切换，形成混合代谢表型。这种"代谢可塑性"使癌细胞能在缺氧和营养匮乏条件下存活，并产生化疗耐药性。研究显示，ROS/PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信号通路协同激活HIF-1α，驱动5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗下的糖酵解重编程。值得注意的是，癌症干细胞（CSCs）主要依赖OXPHOS供能，这种代谢特性赋予其更强的治疗耐受性。

耐药网络：从化疗到免疫治疗的全面突破

KRAS突变通过激活RAS-RAF-MEK-ERK信号级联改变线粒体生物能量学，约40%的CRC患者因此对EGFR抑制剂产生耐药。在靶向治疗领域，线粒体丙酮酸载体（MPC）功能缺失导致丙酮酸堆积，促使细胞转向糖酵解表型并抵抗OXPHOS抑制剂。对于微卫星稳定（MSS）型CRC，高OXPHOS活性区域与免疫抑制性细胞浸润相关，形成"代谢占据效应"阻碍免疫突触形成。

代谢异质性：空间与时间的双重维度

右半结肠癌呈现糖酵解主导的代谢特征，而左半结肠和直肠肿瘤则更依赖OXPHOS。单细胞测序揭示，高OXPHOS活性的干细胞样细胞亚群对IACS-010759等复合物I抑制剂敏感，但糖酵解主导的亚群可通过脂肪酸氧化（FAO）和谷氨酰胺利用实现代谢逃逸。值得注意的是，肿瘤微生物群如具核梭菌（Fusobacterium nucleatum）通过调节NAD⁺代谢参与形成"微生物-代谢-免疫"耐药轴。

干预策略：从诊断到治疗的全面革新

循环肿瘤DNA（ctDNA）与代谢组学联用可提高早期诊断敏感性。在治疗方面，铜基MOF纳米酶通过诱导ROS积累逆转5-FU耐药；而线粒体靶向纳米药物OXA@Exo-RD通过顺序递送奥沙利铂诱导线粒体膜电位崩溃。临床前研究显示，复合物I抑制剂IACS-010759与PI3K/Akt/mTOR抑制剂联用可建立代谢-信号双靶向轴，显著降低肿瘤适应能力。

未来挑战：多学科交叉的解决方案

当前线粒体靶向治疗面临正常组织毒性（如IACS-010759的心脏毒性）和机制争议（如线粒体转移的双重作用）。患者来源类器官（PDOs）虽能保留肿瘤异质性，但缺乏肿瘤微环境（TME）关键组分。人工智能（AI）辅助的空间代谢成像技术正推动"诊断-预测-反馈-调整"的闭环系统建立，而SHMT2等代谢酶抑制剂的窄治疗窗问题仍需通过纳米递送系统优化解决。