综述：突变G蛋白作为药物靶点的研究进展

这篇综述系统阐述了G蛋白（尤其是Gas、Gai/o、Gaq/11亚家族）突变体在肿瘤、神经发育障碍等疾病中的致病机制，突破性地提出靶向突变G蛋白可规避野生型（WT）调控的挑战。通过分析小分子、多肽类调节剂的开发进展（如YM-254890、FR900359等），为癌症（如葡萄膜黑色素瘤UM）和罕见病（如McCune-Albright综合征MAS）提供了精准治疗新策略。

　　

从忽视到机遇：靶向突变G蛋白的探索

G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞信号转导的核心调控者，但作为其下游效应分子的G蛋白长期被视为"不可成药"靶点。近年研究发现，G蛋白亚型（Gas、Gai/o、Gaq/11、Ga12/13）的体细胞和生殖系突变与多种疾病密切相关，这为选择性干预提供了全新突破口。

Gas亚家族：cAMP信号通路的激活引擎

Gas通过激活腺苷酸环化酶（AC）驱动cAMP-PKA通路。GNAS基因突变（如R201C/H）导致Gas持续活化，引发假性腹膜粘液瘤（PMP）和McCune-Albright综合征（MAS）。有趣的是，丙烯脒类似物通过修复R201C突变体与E50的盐桥，成功逆转组成型活性。而大环肽GN13/GD20通过靶向开关II/α3口袋，分别阻断Gas-AC相互作用或稳定失活构象，展现出亚型选择性潜力。

Gai/o亚家族：cAMP抑制与神经疾病

Gai/o通过抑制AC调控神经递质释放。GNAO1突变（如R209C）导致婴儿癫痫性脑病，锌离子（Zn²⁺）可部分恢复突变体的GTP酶活性。免疫调节剂IGGi-11通过阻断Gai-GIV相互作用抑制肿瘤转移，其甲基化衍生物（IC₅₀~22-26 μM）显示出抗癌特异性。

Gaq/11亚家族：钙信号与肿瘤治疗热点

90%的葡萄膜黑色素瘤（UM）存在GNAQ/GNA11突变（Q209L/P、R183C）。环状缩酚肽YM-254890通过稳定异源三聚体抑制突变体活性，而新型咪唑并吡嗪衍生物GQ352对Ga11-Q209L的IC₅₀达3.5±0.4 μM。铜离子载体elesclomol通过诱导线粒体活性氧（ROS）选择性杀伤Q209突变细胞（IC₅₀ 16-26 nM）。

Ga12/13亚家族：RhoA通路与肿瘤双重角色

Ga13-R200K突变通过RHOA/ROCK通路驱动膀胱癌，而其缺失却促进Burkitt淋巴瘤发展。该亚家族的特殊性在于WT蛋白过表达（如miRNA调控失调）同样致癌，这为靶向治疗增加了复杂性。

挑战与展望

尽管目前尚无G蛋白靶向药物上市，但构象选择性多肽（如GN13）和突变特异性小分子（如GQ系列）的突破，为肿瘤和遗传病治疗开辟了新路径。未来需解决细胞穿透性、亚型选择性等问题，并深入探索Ga12/13调控机制。