新生儿基因疗法有效预防I型粘多糖贮积症小鼠模型的疾病表现

本研究针对I型粘多糖贮积症（MPS-I）这一罕见儿科疾病，通过开发基于慢病毒载体的新生儿基因治疗策略，成功在疾病小鼠模型中实现了多器官代谢矫正。研究团队采用IDUA基因修饰的造血祖细胞移植，显著降低了糖胺聚糖（GAGs）累积，改善了骨骼异常和神经病理特征，为早期干预提供了重要 preclinical 证据。

　　

在罕见病治疗领域，I型粘多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis type I, MPS-I）一直是医学界难以攻克的堡垒。这种由α-L-艾杜糖苷酶（IDUA）基因突变引发的溶酶体贮积症，会导致糖胺聚糖（GAGs）在全身器官异常累积。尽管现有疗法如酶替代治疗（ERT）和造血干细胞移植（HSCT）能缓解部分症状，但对骨骼畸形和神经系统损伤等核心问题仍束手无策。更严峻的是，患儿出生时往往无症状，待症状显现时已错过最佳干预时机——这种"时间窗困境"成为治疗突破的关键瓶颈。

意大利圣拉斐尔Telethon基因治疗研究院（San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, SR-Tiget）的研究团队独辟蹊径，将治疗关口前移至新生儿期。他们创新性地将慢病毒载体（LV）介导的基因治疗与造血祖细胞移植相结合，在MPS-I小鼠模型中实现了"疾病预防式治疗"。这项发表于《Molecular Therapy Methods》的研究显示，通过移植IDUA基因修饰的自体细胞，不仅能重建酶活性，更在传统疗法难以奏效的骨骼和神经系统取得突破性矫正。

研究采用多学科技术联合作战：首先通过流式分选获取骨髓来源的Sca-1⁺造血祖细胞，经MOI（感染复数）优化实验确定40为最佳慢病毒转导参数；随后建立新生儿移植模型，在出生24小时内给予白消安预处理后输注基因修饰细胞；通过数字PCR监测载体拷贝数（VCN），结合酶活性检测和病理分析评估治疗效果；采用显微CT和免疫组化等先进技术量化骨骼与神经系统的改善程度。

早期代谢缺陷特征

通过纵向分析发现，MPS-I小鼠在出生1-2周即出现肝脏、肾脏等器官的GAGs异常累积，这种进行性加重为新生儿干预提供了理论依据。

基因修饰细胞特性

转导后的祖细胞保持Sca-1表达和克隆形成能力，IDUA活性提升最高达50倍，VCN稳定在3-8拷贝/基因组，为体内治疗奠定基础。

代谢全面改善

治疗后小鼠各器官IDUA活性恢复至野生型水平，肝脏GAGs降低77%，心脏组织病理学显示空泡化完全消失，血浆标志物KS（硫酸角质素）水平趋于正常。

神经系统突破

脑组织IDUA活性增加3.9倍，皮质区空泡化减少51%，小脑浦肯野细胞病理形态改善46%，伴随小胶质细胞（Iba1⁺）激活程度下降43%。

骨骼系统重塑

显微CT显示治疗组骨量参数（BV/TV）和骨密度（BMD）完全正常化，免疫染色证实硫酸乙酰肝素（HS）沉积显著减少，但破骨细胞数量仍高于野生型。

这项研究开创性地证实：新生儿期实施ex vivo基因治疗可同时解决MPS-I的三大治疗难题——通过造血系统重建实现酶持续供给、突破血脑屏障矫正神经损伤、逆转骨骼发育异常。特别值得注意的是，单次治疗即可产生终身疗效，避免了ERT需要反复给药的局限性。尽管在破骨细胞调控等细节机制上仍需深入探索，但该策略为临床转化提供了明确路径：当新生儿筛查确诊后立即进行自体细胞治疗，有望在症状出现前阻断疾病进程。这种"预防优于纠正"的理念，不仅适用于MPS-I，也为其他70余种溶酶体贮积症的治疗范式带来启示。正如通讯作者Marta Serafini强调的，将基因治疗与生命最早期的可塑性窗口相结合，可能是根治遗传代谢疾病的终极钥匙。