综述：YY1在胰腺导管腺癌中的作用机制及治疗前景

（编辑推荐）本综述系统阐释了转录因子YY1在胰腺导管腺癌（PDAC）中的双重调控机制，揭示其通过NF-κB、STAT3等通路调控肿瘤代谢、化疗耐药及免疫微环境，并提出基于RNA干扰和小分子抑制剂的靶向治疗策略，为改善PDAC患者预后提供新思路。

　　

YY1：胰腺癌中的多面手调控者

YY1结构特征

作为GLI-Kruppel家族成员，YY1基因定位于人类14q32染色体，其编码的44kDa蛋白含有4个C2H2型锌指结构域，可通过识别"CGCCATNTT"启动子序列发挥双向调控作用。这种独特的结构使其既能招募组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制转录，又能结合p300/CBP复合物激活基因表达。

转录调控的分子魔术

YY1像精准的分子开关，通过三种机制调控基因：直接DNA结合改变染色质构象，与c-Myc/SPL等因子形成转录复合物，以及通过lncRNA（如SOX2OT）进行远程调控。在胰腺癌中，YY1的乙酰化状态决定其与HIF-1α的相互作用，进而影响肿瘤缺氧适应能力。

炎症双刃剑

在急性炎症中，YY1通过抑制TNF-α/IL-6减轻组织损伤；但在慢性炎症环境下，它反而促进NF-κB持续激活。动物实验显示，胰腺特异性YY1敲除小鼠的炎症因子水平降低67%，这解释了其在胰腺癌前病变中的促炎作用。

癌症中的矛盾角色

虽然YY1在85%的PDAC样本中过表达，但有趣的是，其高表达反而与较好的预后相关。机制研究发现，YY1能抑制SOX2OT-SOX2干细胞通路，降低肿瘤侵袭性。这种"抑癌"作用与它在胰岛素瘤中p.T372R突变导致的促生存效应形成鲜明对比。

PDAC治疗新靶点

针对YY1的靶向策略包括：

1. siRNA纳米颗粒：在临床前模型中使PDAC对吉西他滨敏感性提升3倍

2. 小分子抑制剂RG7834：特异性阻断YY1-KRAS^G12D相互作用

3. CRISPR-Cas9基因编辑：联合PD-1抑制剂使肿瘤体积缩小72%

未来展望

当前研究揭示了YY1在PDAC代谢重编程（尤其糖酵解途径）中的关键作用。最新证据表明，YY1可能通过调控外泌体miR-21影响肿瘤微环境，这为开发液体活检标志物提供了可能。但需注意其组织特异性效应，避免全身抑制导致的免疫失衡。