综述：蛋白质模块的25年探索之旅——揭示结构字母表的多样性

这篇综述系统回顾了蛋白质模块（Protein Blocks, PBs）作为结构字母表（Structural Alphabet）的25年发展历程。作者阐述了PBs通过16种原型片段（基于二面角定义）在蛋白质局部构象分析中的核心优势，包括其超越经典二级结构的解析能力、与深度学习结合的预测性能提升，以及通过熵指数（Neq）量化蛋白质柔性/无序区域的应用价值。文章特别强调了PBs在整合素多态性、VHH变异体及AlphaFold结构分析等场景的突破性贡献。

为什么需要蛋白质结构字母表？

蛋白质作为生命功能的主要执行者，其三维结构决定生物学活性。20世纪50年代X射线晶体学首次解析肌红蛋白和血红蛋白结构后，研究者开始关注局部构象（连续残基的折叠模式）的规律性描述。传统二级结构定义（如α螺旋、β折叠）存在分辨率局限，促使开发更精细的结构字母表系统。

蛋白质模块是什么？

PBs由Serge Hazout团队开发，源于对侧链构象的早期研究。受Schuchhardt等学者启发，团队将蛋白质局部主链二面角离散化为16种标准构象模块（PBs），每种模块对应特定φ/ψ角组合。相比隐马尔可夫模型构建的结构单元（HMM-SA），PBs具有更简单的编码逻辑和更高的计算效率。

蛋白质结构分析

PBs的核心优势体现在三方面：

1. 稳定性验证：千禧年提出后，多次评估显示其过渡模式和近似质量保持恒定，仅需100个代表性折叠即可完成等效结构描述；

2. 动态解析：通过构象熵指数N_eq量化区域刚性/柔性，成功应用于内在无序蛋白（IDPs）研究；

3. 技术融合：与深度学习结合显著提升预测精度，在整合素α_IIbβ₃多态性、纳米抗体V_HH超变区等场景展现独特价值。

结论

作为全球使用最广泛的结构字母表，PBs的成功源于三大特质：

• 简约性：仅16个字母的二面角编码系统；

• 兼容性：与二级结构定义互补，提供更精细的局部构象注释；

• 延展性：持续支持从传统X射线结构到AlphaFold预测模型的分析需求。未来，PBs将在蛋白质设计、药物靶标识别等领域持续发挥框架作用。