铜-光协同前药纳米系统特异性重编程肿瘤免疫原性内质网应激的创新研究

本研究创新性地构建了靶向内质网（ER）的多功能铜-光协同前药纳米系统（MP@CuBY），通过谷胱甘肽（GSH）响应性释放铜（Cu）和桥联 eosin Y（BY），在肿瘤微环境（TME）中触发氧非依赖型级联反应，原位产生I/II型活性氧（ROS），特异性诱导致死性ER应激，显著增强抗肿瘤免疫（ICD）并协同免疫检查点抑制剂（αPD-L1）消除肝癌脊柱转移灶（HCC-SM）。

　　

亮点

诱导致死性内质网（ER）应激是克服肿瘤耐药性和激活抗肿瘤免疫的关键策略。然而，传统ER应激诱导剂因缺氧和脱靶效应受限。本研究通过将铜桥联eosin Y（CuBY）封装于靶向ER的多肽修饰介孔硅中，成功构建了氧非依赖型多功能铜-光协同前药纳米系统（MP@CuBY）。

合成与表征

eosin Y（Y）因仅吸收紫外-可见光而难以用于深部肿瘤治疗。我们通过合成桥联eosin Y（BY）实现了近红外光（702 nm）吸收能力（图S1）。紫外-可见光谱显示BY在702 nm处具有特征吸收峰。

讨论

ER作为最大内膜细胞器，调控蛋白质折叠、钙稳态等关键功能。活性氧（ROS）可直接引发ER应激，而致死性ER应激通过氧化损伤和钙失衡诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。MP@CuBY通过铜催化氧非依赖型反应（生成O₂^?•和•OH）与BY光动力作用（生成¹O₂）协同破坏ER稳态，显著增强抗肿瘤免疫记忆。

结论

MP@CuBY代表了一种先进的抗肿瘤前药纳米系统设计，为特异性激活致死性肿瘤ER应激提供了铜-光协同新策略，在联合αPD-L1抗体治疗肝癌脊柱转移中展现出卓越疗效。