综述：小分子肿瘤坏死因子-α（TNF）抑制剂的潜力解析：一项全面综述

（编辑推荐）本综述系统梳理了TNF-α（肿瘤坏死因子-α）小分子抑制剂的研发进展，聚焦其通过破坏TNF三聚体或阻断TNF-α/TNFR（肿瘤坏死因子受体）相互作用的机制优势，对比生物制剂（如单抗adalinumab、融合蛋白etanercept）的局限性，强调小分子药物在口服生物利用度、跨屏障能力及生产成本方面的突破潜力，为炎症性疾病（RA/IBD/银屑病）治疗提供新思路。

　　

TNF-α的生物学特性与临床意义

作为多效性细胞因子，TNF-α（又称恶病质素）在细胞代谢、抗病毒反应和炎症调控中起核心作用。其以26 kDa跨膜形式（tmTNF-α）和17 kDa可溶形式（sTNF-α）存在，通过TACE（TNF-α转化酶）切割释放。全球约17.9百万类风湿关节炎（RA）和40百万银屑病患者受其调控异常影响，相关治疗市场规模预计2029年达473亿美元。

靶向策略的演变

传统生物制剂（如单抗infliximab）虽有效但存在免疫原性和给药限制。小分子抑制剂通过三聚体解离（如SPD304）或受体相互作用阻断（如TMI-005）发挥作用，其口服特性与血脑屏障穿透能力显著优于大分子药物。

临床挑战与机遇

早期候选物因生物利用度问题折戟，但JAK/STAT通路抑制剂（如tofacitinib）的间接调控策略展现出替代潜力。新型双功能分子（如PROTACs）和变构调节剂成为下一代研发热点，需平衡效价与安全性。

未来方向

结合AI辅助设计、类天然产物骨架优化及靶向递送技术，小分子TNF-α抑制剂有望突破现有治疗范式，为慢性炎症疾病提供更普惠的解决方案。