基于泊马度胺-吉非替尼的PROTAC降解剂通过靶向EGFR降解和ETFA介导的ATP生成有效抑制EGFR-TKIs获得性耐药肺癌进展

本文报道了一种新型EGFR蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂P-G，通过将泊马度胺（pomalidomide）与吉非替尼（gefitinib）偶联，实现了对EGFR-TKIs获得性耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中EGFR蛋白的双通路降解（泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径），并首次揭示该降解剂能通过靶向电子转移黄素蛋白亚基α（ETFA）增强ATP生成以促进肿瘤细胞凋亡。研究在吉非替尼耐药HCC-827异种移植模型中证实了P-G显著的抗肿瘤效果和良好生物安全性，为克服EGFR-TKIs耐药提供了创新策略。

　　

Highlight

本研究开发的EGFR-PROTAC降解剂P-G通过以下机制突破EGFR-TKIs耐药瓶颈：

1. 降解能力：在EGFR-TKIs获得性耐药的HCC-827细胞及其亲本细胞中，P-G可诱导强效且持久的EGFR降解（药效持续>72小时）；

2. 能量重编程：通过泊马度胺模块靶向ETFA并增强其热稳定性，显著提升细胞内ATP水平，为凋亡提供能量支持；

3. 双降解通路：同时激活泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径实现EGFR的彻底清除；

4. 体内验证：在吉非替尼耐药的HCC-827移植瘤模型中，P-G展现出优于传统TKIs的肿瘤抑制效果且无显著毒性。

Discussion

靶向EGFR降解联合能量代谢干预代表了一种突破性治疗范式：

• 与传统TKIs的"占位驱动"机制不同，P-G通过"事件驱动"机制实现EGFR的催化性降解，有效规避T790M/C797S等耐药突变；

• 首次将PROTAC技术与代谢调控相结合，ETFA介导的ATP爆发式生成可协同增强EGFR缺失引发的凋亡效应；

• 该策略为第四代EGFR-TKIs研发困境（如口服生物利用度低、单药疗效有限）提供了替代解决方案。

CRediT authorship contribution statement

作者贡献声明采用标准化CRediT分类法：

Liangping Li：主导实验操作与数据可视化；

Guohai Zhang：负责课题设计与论文终稿审校；

Shulan Zeng：提供关键实验思路与经费支持。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突，所有实验数据均经过独立验证。

Acknowledgements

感谢广西自然科学基金（2024GXNSFBA010100等）、广西高校青年科研能力提升项目（2024KY0557）对本研究的资助。