姜源倍半萜内酯Artesin通过STAT3/MAPK1/ESR1/SRC/HSP90AA1多靶点调控脑-心轴防治阿尔茨海默病与心血管疾病的系统药理学研究

这篇研究开创性地采用系统药理学方法，首次发现姜源倍半萜内酯Artesin可通过STAT3、MAPK1等5个核心靶点（结合能-8.0~-8.3 kcal/mol）协同调控神经炎症、氧化应激和脂代谢等脑-心轴（brain-heart axis）关键通路。分子动力学模拟证实其与ERα、HSP90AA1的稳定结合，为阿尔茨海默病（AD）与心血管疾病（CVD）的整合防治提供了新策略。

　　

Highlight

本研究首次通过系统水平的计算框架，揭示了STAT3、MAPK1、ESR1、SRC和HSP90AA1这五个拓扑网络核心基因在阿尔茨海默病（AD）和心血管疾病（CVD）中的关键作用。源自生姜的倍半萜内酯化合物Artesin展现出与所有核心靶点的高结合力（-8.0至-8.3 kcal/mol），成为最具潜力的候选分子。

Discussion

结合网络药理学、分子对接和分子动力学（MD）模拟的多维分析表明，Artesin能通过以下机制发挥多靶点效应：

1. 炎症调控：STAT3和MAPK1的动态结合模式反映了其在信号转导和转录调控中的灵活性

2. 代谢平衡：与ERα（ESR1编码）的稳定相互作用暗示其对激素响应的调控潜力

3. 应激保护：与分子伴侣HSP90AA1的强结合（-8.3 kcal/mol）有助于维持蛋白质稳态

分子动力学模拟显示，Artesin与ERα、HSP90AA1和SRC形成"三重锁"式稳定结合，而MAPK1和STAT3则表现出特征性的构象波动——这种差异恰好对应其在不同生理过程中的动态角色：MAPK1作为细胞信号"中继站"需要结构可塑性，而STAT3的"分子开关"特性要求其具备构象转换能力。

功能模块聚类分析将这些靶点归集到神经血管单元（neurovascular unit）相关的四大功能域：

• 神经炎症（NF-κB/STAT3通路）

• 氧化还原平衡（Nrf2/HO-1轴）

• 脂质代谢（APOEε4相关通路）

• HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）调节

Conclusion

Artesin被证实为一种能同时调控脑-心轴（brain-heart axis）上炎症、代谢和神经血管通路的"智能分子"。其结构中的α,β-不饱和羰基就像"分子万能钥匙"，通过可逆的迈克尔加成反应与不同靶点形成动态共价结合，这种独特机制为开发AD/CVD双重预防策略提供了新思路。