孕期环境酚类混合物暴露与儿童睡眠质量的关联研究：基于ECHO队列的混合模型分析

这篇综述通过美国国家儿童健康与人类发展研究所(NIH)资助的环境对儿童健康影响(ECHO)队列数据，首次采用单污染物与混合模型(QGC)方法，系统评估了孕期8种酚类化合物(BPA、BP3等)暴露与4-8岁儿童睡眠问题(CBCL)、睡眠障碍(PSD4a)及睡眠相关损伤(PSRI4a)的关联。研究发现甲基对羟基苯甲酸酯(MEPB)可降低睡眠损伤评分(β=?4.79)，而苯甲酮-3(BP3)与男孩睡眠障碍显著相关(β=3.20)，揭示了酚类暴露的性别特异性神经发育影响机制。

　　

1 引言

儿童睡眠质量作为贯穿生命周期的健康预测指标，其与产前环境暴露的关联日益受到关注。流行病学数据显示20%-50%的儿童存在睡眠问题，且受社会经济地位与种族因素显著影响。近年研究发现，内分泌干扰物(EDCs)如酚类化合物可通过胎盘屏障干扰胎儿神经发育，其中双酚A(BPA)、紫外线过滤剂苯甲酮-3(BP3)等常见于个人护理用品，在孕妇尿液中检出率高达99%。动物实验表明这些物质可能通过影响视交叉上核或激素调节通路干扰昼夜节律，但人类研究仍存在空白。

2 材料与方法

研究纳入NIH ECHO队列中1,198名儿童数据，采集2008-2019年间孕妇尿液酚类浓度，并于2023-2024年进行分析。采用三种标准化评估工具：

• 儿童行为量表(CBCL)睡眠综合征量表(7项，1.5-5岁)

• 患者报告结局测量信息系统(PROMIS)睡眠障碍量表(PSD4a，4项，2-<8岁)

• PROMIS睡眠相关损伤量表(PSRI4a，4项，5-<8岁)

统计分析采用三级分层：

1. 单污染物模型：按性别分层，以三分位数(Tertile)评估剂量效应

2. 混合模型：使用分位数g计算法(QGC)评估8种酚类(BPA、BPS、BP3等)联合效应

3. 协变量调整：纳入母亲教育程度、儿童胎龄等变量，采用多重插补处理缺失数据

3 结果

3.1 关键发现

甲基对羟基苯甲酸酯(MEPB)呈现保护性关联，最高暴露组儿童PSRI4a评分降低4.79分(95%CI:?9.45~?0.14)。性别交互作用显著：

• 男孩BP3最高三分位组PSD4a评分增加3.20分(p=0.033)

• 男孩BPA中等暴露组PSRI4a评分升高5.69分(p=0.031)

3.2 混合模型

虽然联合暴露每增加1个四分位使CBCL评分升高0.47分，但未达统计学显著性(95%CI:?0.61~1.54)。BP3与MEPB在混合模型中贡献权重最大，与单污染物结果一致。

4 讨论

本研究首次在国家级队列中揭示孕期酚类暴露与儿童睡眠质量的复杂关联：

1. 方向异质性：多数酚类呈危害关联，但MEPB显示保护作用，可能与不同酚类的内分泌干扰特性差异有关

2. 性别二态性：BP3对男孩睡眠的影响强度是女孩的2倍，印证了EDCs对大脑雄性化的潜在影响

3. 临床意义：即使轻微睡眠评分变化(如BP3致PSD4a升高3.2分)也可能影响日间功能，相当于将儿童从"正常"推向"临界异常"范围

研究局限性包括依赖父母报告、未能涵盖所有环境酚类等。未来需结合腕动仪等客观测量，并探索酚类与褪黑激素通路等分子机制。这些发现为制定孕期化学品暴露指南提供了重要依据。