免疫调节生物疗法与细胞治疗引发细胞因子释放综合征（CRS）的探索性模型构建及其机制研究

这篇综述创新性地整合了免疫毒理学与系统生物学方法，构建了五种免疫调节疗法（CAR-T细胞、检查点抑制剂CPI、双特异性T细胞衔接器TCE、T细胞激活单抗及FcγR激活单抗）诱导细胞因子释放综合征（CRS）的标准化不良结局路径（AOP）网络，并通过交互式在线平台实现分子机制的可视化探索，为CRS的预测、干预及生物标志物发现提供了动态工具。

　　

引言

细胞因子释放综合征（CRS）是一种由免疫调节疗法（如CAR-T细胞、检查点抑制剂等）触发的全身性炎症反应，其病理机制涉及复杂的免疫细胞与分子网络。本文通过整合免疫毒理学与系统生物学方法，首次构建了涵盖五种疗法的CRS不良结局路径（AOP）网络模型，并开发了包含24种细胞类型、425个分子实体及430种相互作用的动态交互图谱。

结果/方法

研究团队通过四天的跨学科协作（study-a-thon），将CAR-T细胞、检查点抑制剂（CPI）、双特异性T细胞衔接器（TCE）、T细胞激活单抗及FcγR激活单抗五种疗法的CRS机制整合为统一框架。模型以分子起始事件（MIE）为起点，例如CAR-T细胞通过CD19/BCMA抗原结合触发T细胞活化（MIE1），或CPI阻断PD-1/CTLA-4抑制信号（MIE2），最终通过关键事件（KE）如促炎介质释放（KE2）、炎症细胞募集（KE3）等，导致系统性炎症（KE4）和CRS（AO）。

关键发现包括：

1. CAR-T疗法中，CD28或4-1BB共刺激域通过LCK/ZAP70信号级联驱动细胞因子（如IL-2、IFN-γ）释放，并伴随靶向/非靶向细胞溶解。

2. FcγR效应细胞激活（MIE5）通过NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）加剧炎症级联。

3. 共享通路枢纽如IL-6、TNF-α和血管内皮激活标志物（ANGPT2、VWF）在CRS进展中起核心作用。

讨论/展望

该CRS模型首次将AOP框架与疾病图谱（disease maps）结合，支持FAIR原则（可查找、可访问、可互操作、可重用），并通过MINERVA平台实现数据动态可视化（如临床 cytokine 峰值与CRS分级关联分析）。未来可扩展代谢物（如ω-3脂肪酸）机制，或开发多层图谱以细化细胞内信号细节。

应用价值

模型已用于解析临床试验数据（如Teachey等研究的CAR-T患者血清细胞因子谱），证实IL-6、IFN-γ等与CRS严重程度显著相关。其价值在于：

• 指导非临床安全性评估（如改进细胞因子释放试验CRT）；

• 识别组合疗法风险；

• 为感染（如SARS-CoV-2）相关CRS研究提供参考框架。

结论

CRS Map作为首个整合免疫疗法CRS机制的数字化模型，为跨领域专家提供了从分子机制到临床表型的探索工具，有望优化免疫治疗安全性并推动精准干预策略。